Описание

Вотриент 200 мг инструкция по применению

Торговое название

Вотриент

Международное непатентованное название
Пазопаниб

Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг и 400 мг

Состав
Одна таблетка содержит

активное вещество - пазопаниб 200 мг или 400 мг (в виде пазопанибагидрохлорида),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая,повидон К30, натрия крахмала гликолят, магния стеарат,

состав оболочки:

Опадрай розовый YS-1-14762-А (таблетки дозировкой 200 мг): титанадиоксид (Е171),гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, оксид железа красный(E172),

Опадрай белый YS-1-7706-G (таблетки дозировкой 400 мг):гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, полисорбат 80.

Описание
Таблетки 200 мг: Капсуловидные таблетки, покрытые пленочнойоболочкой розового цвета, с гравировкой «GS JT» на одной стороне и гладкие сдругой стороны.

Таблетки 400 мг: Капсуловидные таблетки, покрытые пленочнойоболочкой белого цвета, с гравировкой «GS UHL» на одной стороне и гладкие сдругой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Ингибиторы протеинкиназы.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Пазопаниб всасывается, достигая максимальных концентраций (Сmах),в среднем, через 2 - 4 часа послеприема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличениюплощади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). Приежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и Сmах составляло 1,037 ч*мкг/мл и 58,1 мкг/мл(эквивалентно 132 мкМ), соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmах ненаблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме спищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жираприводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать,по меньшей мере, за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Во избежание усиления действия препарата, таблеткипазопаниба измельчать не следует.

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составлялоболее 99 % вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопанибявляется субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопанибаопосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительнойстепени CYP1A2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периодаполувыведения 30,9 часов после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведениеосуществляется, в основном, кишечником, при этом только менее 4 % принятой дозывыводится почками.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин коррекция дозыне требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные по фармакокинетике показали, что у пациентов спеченочной недостаточностью средней степени тяжести клиренс пазопаниба снижалсяприблизительно на 50 % по сравнению с пациентами, не страдающими печеночной недостаточностью.

Максимальная доза пазопаниба для пациентов с печеночнойнедостаточностью средней степени тяжести составляет 200 мг в сутки. Нетребуется корректировка дозы у пациентам с легкой степенью печеночнойнедостаточностью.

Фармакодинамика

Механизм действия

Вотриент является активным, влияющим на многиерецепторы-мишени, ингибитором тирозинкиназы для приема внутрь.

Вотриент связывается с рецепторами эндотелиального факторароста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором факторастволовых клеток, при этом значения ингибирующей концентрации в 50 % (IC50)составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль соответственно.

Вотриент является ингибитором множества тирозинкиназ, в томчисле тирозинкиназы рецептора эндотелиальных факторов роста-1,2,3 (VEGFR-1,VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α иPDGFR-β), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецепторацитокина (Kit), рецептора интерлейкина-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk),лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и трансмембранногогликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms). In vitro пазопанибингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибируетVEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2, ангиогенез и рост некоторыхчеловеческих опухолевых ксенотрансплантатов.

Наблюдалось повышение артериального давления (АД) приравновесных концентрациях Вотриента.

Показания к применению
- лечение распространенного и/или метастатическогопочечно-клеточного рака

Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза препарата Вотриент составляет 800 мгвнутрь один раз в сутки. Вотриент следует принимать не менее чем за один час доили через два часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, ненарушая их целостности (не разламывать, не разжевывать). Пропущенные дозывосполнять не следует, если до приема очередной дозы осталось менее 12 часов.

Подбор дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости суточная дозапрепарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этоммаксимальная суточная доза не должна превышать 800 мг и минимальная суточнаядоза не должна быть меньше 400 мг.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей иподростков до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования у пациентов в возрасте старше65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Принимая во внимание низкую степень выведения Вотриента иего метаболитов почками, маловероятно, что почечная недостаточность имеетклинически значимое влияние на фармакокинетику Вотриента, поэтому коррекциирежима дозирования не требуется.

Опыт применения Вотриент у пациентов с тяжелой почечнойнедостаточностью или у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе илигемодиализе, отсутствует, поэтому применение Вотриента у таких пациентов нерекомендуется.

У пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин коррекция дозыне требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность применения и фармакокинетика Вотриента упациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени полностью не установлены.

Пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжестиследует снизить дозу Вотриента до 200 мг в сутки.

Данных о применении Вотриента у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью нет,поэтому применение Вотриента у таких пациентов не рекомендуется.

Побочные действия

Нежелательные явления перечислены в зависимости отанатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости: очень часто(≥1/10), часто (≥1/100 и <1 10="" 1="" 000="" 100="" br="">
Очень часто

- тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфоцитопения

- головная боль

- повышение артериального давления

- повышение активности аланинаминотрасферазы (АЛТ),

аспартатаминотрансферазы(ACT), гипербилирубинемия

- повышение или снижение концентрации глюкозы в сывороткекрови,

снижениеконцентрации фосфора, кальция, натрия, магния, повышение

концентрации калия,повышение активности липазы

- повышение концентрации креатинина в сыворотке крови

- диарея, тошнота, рвота, анорексия, боль в животе

- депигментация волос

- повышенная утомляемость, астения

Часто

- гипотиреоз

- транзиторная ишемическая атака (преходящее нарушениемозгового

кровообращения),дисгевзия

- ишемия миокарда, удлинение интервала QT, ишемическийинсульт

- носовое кровотечение, гематурия

- сыпь, алопеция, депигментация кожи, пальмарно-плантарная

эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром)

- диспепсия

- снижение массы тела

- боль в грудной клетке

Нечасто

- ишемический инсульт, геморрагический инсульт

- желудочковая тахикардия по типу «пирует», инфаркт миокарда,

нарушение сердечной деятельности

- легочное кровотечения, желудочно-кишечное кровотечение

- перфорация желудочно-кишечного тракта, образованиежелудочно-

кишечных свищей

Противопоказания
- повышенная чувствительность к Вотриенту или любому другому

составному компоненту препарата

- тяжелая печеночная недостаточность (в связи снедостаточностью

данных)

- тяжелая почечная недостаточность (в связи снедостаточностью данных)

- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи снедостаточностью

данных)

- беременность и период кормления грудью

Лекарственные взаимодействия

Индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4

На основании данных исследований in vitro можно полагать,что окислительный метаболизм Вотриента в микросомах печени человека протекает,в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 иCYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменятьметаболизм Вотриента.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Совместное применение Вотриента с мощными ингибиторамиизофермента CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин,атазанавир, индинавир, нефозадон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир,телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации Вотриента.Грейпфрутовый сок также может увеличивать концентрацию Вотриента.

Применение 1500 мг лапатиниба - субстрата и слабогоингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP - с 800 мг Вотриента приводит кувеличению примерно на 50 - 60 % средних величин AUC(0-24) и Сmах Вотриента по сравнению сприменением одного Вотриента в дозе 800 мг. Совместное применение Вотриента сингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит кповышению плазменной концентрации Вотриента.

Таким образом, следует избегать совместного примененияпрепарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, либо следует применятьальтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующимдействием на изофермент CYP3A4.

В случае необходимости совместного применения Вотриента смощными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует рассмотреть возможностьснижения дозы препарата.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могутуменьшать плазменную концентрацию Вотриента. Рекомендуется выбор альтернативныхпрепаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью вотношении изофермента CYP3A4.

Влияние Вотриента на субстраты цитохрома Р450

В исследованиях in vitro микросом печени человека былодоказано, что Вотриент ингибирует ферменты цитохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9,2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека былапродемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческогоХ-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств Вотриента,где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, было показано, что Вотриентне имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстратСYP1А2), варфарина (субстрат CYP2C9) или омепразола (субстрат CYP2C19) упациентов со злокачественными новообразованиями.

Вотриент приводил к увеличению средних значений AUC и Сmахмидазолама (субстрат CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33 - 64 %соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приемавнутрь декстрометорфана (субстрат CYP2D6).

Совместное применение 800 мг Вотриента один раз в сутки ипаклитаксела 80 мг/м2 (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, всреднем, к повышению AUC и Сmах паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно.

Одновременное применение Вотриента с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 сузким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Симвастатин

Совместное применение Вотриента и симвастатина можетпривести к повышению уровня АЛТ. Если у пациента при сопутствующем приемесимвастатина увеличился уровень АЛТ, прием симвастатина необходимо отменить.

Влияние приема пищи на фармакокинетику Вотриента

Прием Вотриента вместе с насыщенной и бедной жирами пищейприводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmах препарата.

Особые указания

Влияние на функцию печени

При применении Вотриента отмечены случаи развития печеночнойнедостаточности (повышение активностиАЛТ, АСТ и концентрации билирубина), включая случаи с летальным исходом. Вбольшинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, несопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы иликонцентрации билирубина.

Необходимо проводить мониторинг активности «печеночных»ферментов перед назначением Вотриента и, как минимум, один раз в 4 недели иличаще (по клиническим показаниям) в течение, как минимум, первых 4 месяцевлечения. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общегобилирубина ≤ 1,5 х верхнюю границу нормы (ВГН), а также АЛТ и ACT ≤ 2 х ВГН.

• Пациенты сизолированным повышением активности АЛТ выше верхней границы нормы в 3-8 размогут продолжать прием Вотриента, при этом следует еженедельно мониторироватьпоказатели функции печени до тех пор, пока активность АЛТ не снизится до 1степени токсичности или до исходного значения.

Пациентам с повышением активности АЛТ > 8 х ВГН следуетпрервать прием Вотриента до снижения активности АЛТ до 1 степени токсичностиили до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема Вотриентаперевешивает риск развития гепатотоксичности, то прием Вотриента может быть возобновленв уменьшенной дозе до 400 мг один раз в сутки под еженедельным контролемпоказателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах Вотриентав случае повторного повышения активности АЛТ > 3 х ВГН Вотриент следуетполностью отменить.

У пациентов с повышением активности АЛТ > 3 х ВГН иодновременным повышением концентрации билирубина > 2 х ВГН Вотриент следуетполностью отменить.

Артериальная гипертензия

При лечении Вотриентом наблюдались явления артериальнойгипертензии и гипертонического криза. Перед назначением Вотриента следуетдобиться адекватного контроля АД. Следует проводить мониторинг АД и, принеобходимости, проводить гипотензивную терапию.

Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 150 илидиастолическое давление ≥ 100 мм рт ст) возникает в начале курса лечения (в 39 %случаев к 9-му дню и в 88 % случаев в течение первых 18 недель). В случаерезистентной артериальной гипертензии (несмотря на проводимую гипотензивнуютерапию) доза Вотриента может быть уменьшена. В случае тяжелой артериальнойгипертензии, резистентной к гипотензивным средствам, или, если появляютсяпризнаки гипертонического криза, Вотриент следует отменить.

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт»

При применении Вотриента отмечались случаи удлиненияинтервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт».

У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT,принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, атакже у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениямиритма, рекомендуется применять Вотриент в условиях периодического контроляэлектрокардиограммы и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).

Артериальный тромбоз

Зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии,ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга. Сообщалось о случаяхс летальным исходом.

Вотриент должен назначаться с осторожностью пациентам сповышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальнымтромбозом в анамнезе. Таким образом, решение о назначении Вотриента следуетпринимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.

Кровотечения

В связи с тем, что при применении Вотриента зарегистрированыслучаи кровотечений (в том числе с с летальным исходом), пациентам, у которыхотмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечныекровотечения в течение последних 6 месяцев Вотриент следует назначать с осторожностью.

Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта

Отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) и формирования свищей. Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связис этим Вотриент должен назначаться с осторожностью пациентам с повышеннымриском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Заживление ран

Исследования влияния Вотриента на заживление ран непроводились.

Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, Вотриентследует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативнымвмешательством.

Решение о возобновлении лечения Вотриентом после операцииследует принимать на основании клинической оценки адекватности заживленияпослеоперационной раны. Вотриент следует отменить у пациентов с расхождениемкраев раны.

Гипотиреоз

Рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовиднойжелезы.

Протеинурия

На фоне терапии Вотриентом отмечены случаи возникновенияпротеинурии. Рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случаеразвития почечного синдрома Вотриент следует отменить.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Следует избегать сопутствующего применения мощныхингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол,кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир,саквинавир, телитромицин, вориконазол), так как это может привести к повышениюконцентрации препарата Вотриент.

При необходимости совместного применения мощных ингибиторовизофермента CYP3A4 и Вотриента, в соответствии с фармакокинетическими данными,рекомендуется уменьшение дозы препарата Вотриент до 400 мг (и ниже, еслинаблюдается проявление побочных эффектов). Ожидается, что при применении даннойдозы значения AUC будут находиться в тех пределах, которые наблюдаются приприменении стандартной дозы в отсутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4.Тем не менее, клинические данные по коррекции дозы у пациентов, получающихмощные ингибиторы изофермента CYP3A4, отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Влияние Вотриента на способность управлять автотранспортомне изучалось.

Следует принимать во внимание общее состояние пациента ипрофиль побочного действия препарата.

Передозировка

Симптомы: возможно развитие артериальной гипертензии3 степени, повышенной утомляемости,усиление степени нежелательных побочных явлений.

Лечение - симптоматическое.

Только незначительная часть препарата может выводитьсяпосредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белкамиплазмы крови.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг и 400 мг.

Дозировка 200 мг: по 30 или 90 таблеток помещают в белыенепрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности, укупоренныенавинчивающимися крышками с защитой от детей.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению на государственноми русском языках помещают в пачку из картона.

Дозировка 400 мг: по 30 или 60 таблеток помещают в белыенепрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности, укупоренныенавинчивающимися крышками с защитой от детей.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению на государственноми русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения
2 года