Описание

Название:

Гиления 0.5 мг

Латинское название:
Gilenya

Действующее вещество:
Финголимод

Форма выпуска:
Твердые капсулы

Производитель:
NOVARTIS (Германия)

Фармакодинамика Гиления 0.5 мг

Финголимод — пероральный препарат для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. В течение 4–6 ч после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов снижается примерно до 75% первоначальной. При непрерывном ежедневном применении препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального — около 500 клеток/мкл или 30% исходного уровня. У 18% пациентов минимальное количество составляло <200 клеток/мкл, по крайней мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки в основном определяют действие финголимода. Около 15–20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти клеток, что важно для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не определяют действие финголимода. Увеличение количества периферических лимфоцитов отмечают в течение нескольких дней после прекращения приема финголимода, а нормальное их число достигается в течение 1–2 мес. Постоянное применение финголимода приводит к снижению количества нейтрофилов, примерно до 80% начального уровня. Моноциты не подвергаются влиянию финголимода. Финголимод вызывает временное снижение ЧСС и задержку AV-проводимости на первых этапах лечения. Максимальное снижение ЧСС выявляют в первые 4–5 ч после приема, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в 1-й день. При продолжении применения препарата ЧСС возвращается к исходному уровню в течение 1 мес. Снижение ЧСС, индуцированное финголимодом, может быть откорректировано применением атропина, изопреналина или сальметерола. В начале лечения финголимодом отмечают повышение частоты предсердных экстрасистол, но не повышается частота фибрилляции/трепетания предсердий или желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Финголимод не влияет на автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность ЧСС и реакцию на физические упражнения.
Фармакокинетика. Данные по фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и больных с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.
Абсорбция. Абсорбция финголимода происходит медленно (Тmax 12–16 ч) и экстенсивно (>85%). Ожидаемая биодоступность при пероральном применении составляет 93% (95% доверительный интервал (ДИ) 79–111%). Равновесная концентрация в крови достигается в течение 1–2 мес после применения 1 раз в сутки, а равновесный уровень примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.
Прием пищи не влияет на Сmax или AUC финголимода или финголимода фосфата. Поэтому препарат Гиления можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах, с фракцией в клетках крови — 86%. Финголимода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови — <17%. Финголимод и финголимода фосфат активно связываются с белками (>99%). На связывание финголимода и финголимода фосфата с белками крови не влияет нарушение функции почек или печени.
Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет около 1200±260 л.
Биотрансформация. Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата путем окислительной биотрансформации через изофермент цитохрома P450 4F2 и последующего распада подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов, а также путем образования фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода.
После однократного приема внутрь [14C] финголимода основными финголимод-родственными компонентами в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема, являются финголимод (23%), финголимода фосфат (10%) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)).
Выведение. Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3±2,3 л/ч, а средний ожидаемый конечный Т½ составляет 6–9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к подобному Т½.
После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет <2,5% дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89%.
Линейность. Концентрация финголимода и финголимода фосфата повышается практически пропорционально дозе после многократного применения по 0,5 и 1,25 мг 1 раз в сутки.
Характеристики у отдельных групп пациентов. Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, с нарушениями функции почек как легкой, так и тяжелой степени, а также с нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести. Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC на 103 и 29% для финголимода и финголимода фосфата соответственно. Ожидаемый Т½ удлиняется на 50%. Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Механизм выведения и результаты исследований популяционной фармакокинетики указывают на то, что коррекции дозы не требуется для пациентов пожилого возраста. Следует с осторожностью применять препарат Гиления у пациентов в возрасте старше 65 лет вследствие ограниченного клинического опыта.

ПОКАЗАНИЯ Гиления 0.5 мг
Гиления показана как монотерапия, модифицирующая рецидивирующее течение рассеянного склероза у взрослых пациентов нижеуказанных групп.
Пациенты с высокой активностью. К этой группе относятся больные, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения интерферонами-бета не вызвал терапевтического эффекта. То есть, в течение последнего года на фоне лечения интерферонами у пациентов должно быть отмечено не менее 1 обострения, а на МРТ головного мозга — менее 9 Т2-гиперинтенсивных очагов или хотя бы один очаг, накапливающий гадолиний.
В группу «без реакции на терапию» также могут быть включены пациенты, у которых на фоне лечения состояние не изменилось или увеличилось количество обострений, и больные, перенесшие более тяжелые рецидивы по сравнению с предыдущим годом.
Пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремиттирующим течением рассеянного склероза. В данную группу входят больные при наличии двух или более инвалидизирующих обострений в течение года, или выявлении на МРТ головного мозга одного или более гадолинийусиленных очагов, или увеличении количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущей МРТ.

ПРИМЕНЕНИЕ Гиления 0.5 мг
рекомендуемая доза препарата Гиления — 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Препарат можно применять независимо от приема пищи. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану. В начале лечения препаратом Гиления после применения первой дозы рекомендуется наблюдение пациентов с проведением почасового измерения частоты пульса и АД в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. До приема препарата и в конце 6-часового периода мониторинга всем пациентам следует провести ЭКГ. Подобные рекомендации относятся и к пациентам с низкой ЧСС в состоянии покоя, а также принимающих блокаторы β-адренорецепторов. Больных, которые применяют интерферон-бета или глатирамер, можно перевести на применение препарата Гиления при отсутствии признаков соответствующих патологических изменений, связанных с лечением, например нейтропении.
Дозировка для отдельных групп пациентов
Нарушение функции почек. Применение препарата Гиления у пациентов с рассеянным склерозом и нарушением функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Нет необходимости в коррекции дозы для больных с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени.
Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней тяжести. Препарат Гиления следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Пациенты пожилого возраста. Препарат Гиления следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте старше 65 лет, поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности.
Этническое происхождение. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от этнического происхождения.
Пол. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.
Сахарный диабет. Препарат Гиления следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, так как существует возможность усиления риска возникновения макулярного отека.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Гиления 0.5 мг
Синдром иммунодефицита. Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у пациентов с ослабленным иммунитетом (включая получающих иммуносупрессивную терапию или с ослабленным иммунитетом перед терапией). Острые инфекции, хронические инфекции (гепатиты, туберкулез). Новообразования, за исключением базально-клеточной карциномы. Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Гиления 0.5 мг
применение препарата Гиления в дозе 0,5 мг изучали в исследованиях D2301 (FREEDOMS) и D2302 (TRANSFORMS). Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте развития побочные реакции представлены в порядке убывания значимости.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции, вызванные вирусом гриппа; часто — инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, синусит, гастроэнтерит, опоясывающий лишай; редко — пневмония.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лимфопения, лейкопения.
Психические нарушения: часто — депрессия; нечасто — подавленное настроение.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, мигрень.
Со стороны органов зрения: часто — нечеткость зрения, боль в глазах; редко — макулярный отек*.
Кардиологические нарушения: часто — брадикардия.
Со стороны сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто — кашель; часто — диспноэ.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — экзема, алопеция, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине.
Системные нарушения и осложнения в месте введения: часто — астения.
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований: очень часто — повышение активности АлАТ; часто — повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, печеночных ферментов, отклонения от нормы в функциональных тестах печени, повышение уровня ТГ в крови, уменьшение массы тела.
*Не сообщалось в ходе исследования D2301 (FREEDOMS) при применении препарата Гиления в дозе 0,5 мг. Категория частоты основывается на частоте развития явлений при применении препарата Гиления в дозе 0,5 мг (0,5% по сравнению с 0,2% в группе применения интерферона бета-1а) в ходе исследования D2302 (TRANSFORMS).
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции. Во время клинических исследований рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (72%) и серьезных инфекций (2%) при применении препарата в дозе 0,5 мг была подобна таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, бронхит и пневмонию чаще отмечали у пациентов, принимавших препарат Гиления.
Два серьезных случаях диссеминированной герпетической инфекции были летальными, при применении препарата в максимальной дозе 1,25 мг выявлен случай герпетического энцефалита у пациента, когда начало лечения ацикловиром было задержано на 1 нед, и случай первичной диссеминированной инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы, у пациента, который ранее не был инфицирован вирусом ветряной оспы и получал одновременно высокие дозы стероидного препарата для лечения рецидива рассеянного склероза.
Макулярный отек. В результате клинических исследований рассеянного склероза макулярный отек отмечали у 0,4% пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг и у 1,1% больных, получавших терапию в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев выявлены в течение первых 3–4 мес лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижалась его острота, но у других больных явления были асимптомными и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены препарата Гиления. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивали. Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17% с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6% без него). Не изучали применения препарата Гиления у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом. В ходе исследований трансплантации почки, в которых принимали участие пациенты с сахарным диабетом, прием препарата Гиления в дозе 2,5 и 5 мг сопровождался повышением частоты развития макулярного отека в 2 раза. Поэтому предполагается, что у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом риск развития макулярного отека выше.
Брадиаритмия. Начало лечения препаратом Гиления сопровождается временным снижением ЧСС, а также может быть ассоциировано с задержкой AV-проводимости. В ходе клинических исследований при рассеянном склерозе максимальное снижение ЧСС отмечали через 4–5 ч после начала лечения с уменьшением средней ЧСС — 8 уд./мин во время применения препарата Гиления 0,5 мг. ЧСС <40 уд./мин редко выявляли у пациентов, получавших препарат Гиления в дозе 0,5 мг. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 мес непрерывного лечения. Брадикардия была, как правило, асимптоматичной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или средней тяжести, включая головокружение, слабость и/или сердцебиение, которые исчезали в первые 24 ч после начала лечения.
В ходе клинических исследований рассеянного склероза блокада 1-й степени (пролонгированный интервал частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения препаратом Гиления 0,5 мг у 4,7% пациентов, у 2,8% пациентов при лечении интерфероном бета-1а для в/м применения и у 1,5% больных, получавших плацебо. Блокаду 2-й степени выявляли менее чем у 0,5% пациентов при лечении препаратом Гиления в дозе 0,5 мг. Один случай временной AV-блокады 3-й степени зафиксирован через 3 ч после первого приема препарата Гиления в дозе 1,25 мг и длился 30 с. Пациент выздоровел без применения симптоматического лечения. Нарушение проводимости было в основном временным, асимптомным и исчезало в течение первых 24 ч после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, применявшему препарат Гиления в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при асимптомной AV-блокаде 2-й степени типа Мобитц I.
АД. Во время клинических исследований рассеянного склероза применение препарата Гиления в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 1 мм рт. ст., среднего показателя АД через 2 мес после начала лечения. Такое повышение сохранялось и при продолжении лечения. АГ отмечали у 6,1% пациентов, принимавших препарат Гиления, и у 3,8% — получавших плацебо.
Трансаминазы печени. Во время клинических исследований рассеянного склероза у 8 и 2% пациентов, получавших препарат Гиления в дозе 0,5 мг, отмечали асимптоматическое повышение сывороточных уровней печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) и более чем в 5 раз по сравнению с ВГН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз выявляли в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с приемом препарата. В ходе клинических исследований повышение уровней трансаминаз отмечали на всех этапах терапии, хотя в большинстве случаев — в первые 12 мес. Сывороточные уровни трансаминаз возвращались к норме в течение примерно 2 мес после отмены препарата Гиления. У небольшого числа пациентов (n=10 для 1,25 мг, n=2 для 0,5 мг), у которых уровни печеночных трансаминаз повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение препаратом Гиления, повышенные уровни возвращались к нормальному в течение 5 мес.
Со стороны нервной системы. Редкие случаи сосудистых реакций, которые возникали у пациентов при лечении препаратом Гиления в высоких дозах (1,25 или 5 мг), включают ишемический и геморрагический инсульт, облитерирующие заболевания периферических сосудов и синдром задней обратной энцефалопатии. Также сообщалось о неврологических атипичных расстройствах, таких как явления, подобные острому диссеминированному энцефаломиелиту.
Сосудистые реакции. У пациентов, получавших препарат Гиления в более высоких дозах (1,25 мг), редко отмечали развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.
Респираторная система. Незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) отмечали при применении препарата Гиления в 1-й месяц лечения, в дальнейшем они оставались стабильными. На 24-й месяц лечения снижение прогнозируемого показателя FEV1 по сравнению с исходными значениями составило 3,1% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2% — для получавших плацебо. Расхождение заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Относительно показателя DLCO уменьшение на 24-й месяц составило 3,8% для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7% — для получавших плацебо.
Лимфомы. О трех случаях развития лимфомы, включая один смертельный случай В-клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна — Барр, сообщалось в популяции, состоящей из более 4000 пациентов (около 10 000 пациенто-лет), получавших финголимод в рекомендованной дозе 0,5 мг или выше в течение программы клинических исследований рассеянного склероза. Эта частота развития заболевания — 3 на 10 000 пациенто-лет (95% ДИ 0,6–8,8 на 10 000 пациенто-лет) — приравнивается к основной частоте развития заболевания — 1,9 на 10 000 пациенто-лет в общей популяции пациентов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Гиления у детей не установлены. Данные отсутствуют.
Применение в период беременности и кормления грудью. Вопрос о применении препарата Гиления у беременных или женщин, планирующих беременность, следует рассматривать только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в том числе общий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (сфингозин 1-фосфат-рецептор), участвует в формировании сосудов в течение процесса эмбриогенеза. В настоящее время неизвестно, возможны ли подобные мальформации у людей. Есть очень ограниченные данные по применению финголимода у беременных. В ходе клинических исследований сообщалось о 20 случаях беременности среди пациенток, получавших финголимод на время диагностирования беременности, но данных недостаточно для того, чтобы сделать выводы относительно безопасности применения препарата Гиления в период беременности.
Имеющиеся данные не указывают на то, что применение препарата Гиления мужчинами может ассоциироваться с повышенным риском фетальной токсичности.
Отсутствуют данные о влиянии финголимода на родовую деятельность и роды.
Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации. Поэтому на период применения препарата кормление грудью следует прекратить.
Инфекции. Основным фармакодинамическим эффектом препарата Гиления является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови — до 20–30% от начального. Это возникает вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидные ткани.
Влияние препарата Гиления на иммунную систему может усилить риск возникновения инфекции. Поэтому следует применять эффективные диагностические и терапевтические методики для пациентов с симптомами инфекции, возникшей в ходе лечения. После прекращения лечения выведение финголимода может длиться до 2 мес, поэтому в этот период необходимо продолжать наблюдение за состоянием пациента.
Следует с осторожностью назначать антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение одновременно с финголимодом, поскольку существует риск аддитивного влияния на иммунную систему.
Пациентов, принимающих препарат Гиления, следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекции. Если у пациента возникает серьезная инфекция, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема препарата, а также проанализировать соотношение польза/риск перед возобновлением терапии.
Вакцинация. Вакцинация может быть менее эффективной при лечении препаратом Гиления, а также в течение 2 мес после его окончания. Не следует применять живые аттенуированные вакцины.
Макулярный отек. Макулярный отек с/без зрительных симптомов выявляли у 0,4% пациентов, получавших препарат Гиления в дозе 0,5 мг, возникающий преимущественно в течение первых 3–4 мес лечения. Поэтому рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3–4 мес после начала лечения. Если в любое время в процессе лечения пациент сообщает о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.
У пациентов с увеитом в анамнезе, а также с сахарным диабетом повышен риск развития макулярного отека. Препарат Гиления не изучали у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом и периодически во время лечения.
Продолжение применения препарата Гиления пациентам с макулярным отеком не оценивали. При решении вопроса о прекращении лечения препаратом Гиления следует учитывать преимущества и риски у каждого отдельного пациента.
Брадиаритмия. Начало лечения препаратом Гиления сопровождается временным снижением ЧСС, а также может быть связано с задержкой AV-проводимости.
После применения первой дозы снижение ЧСС начинается в течение 1 ч и достигает максимума примерно через 4–5 ч. При продолжении применения препарата ЧСС возвращается к исходному в течение 1 мес. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. Хотя большинству пациентов медицинское вмешательство не понадобилось, в ходе клинических исследований у одного пациента отмечалась асимптомная блокада второй степени типа Мобитц I, которая купировалась изопреналином в дозе 0,5 мг.
В ходе пострегистрационного применения препарата Гиления отмечали отдельные случаи временной полной AV-блокады, которая исчезала спонтанно.
Таким образом, в начале лечения препаратом Гиления всем пациентам рекомендуется наблюдение врача с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. До применения препарата и в конце 6-часового периода мониторинга всем пациентам следует сделать ЭКГ. При развитии симптомов брадиаритмии по необходимости назначить надлежащее лечение и наблюдать пациента до исчезновения симптомов. При необходимости медикаментозного вмешательства после первого приема препарата следует обеспечить мониторинг состояния пациента в ночное время в медицинском учреждении, и после приема второй дозы препарата Гиления снова провести такой же мониторинг, как после первого приема препарата.
Необходимо дополнительное наблюдение врача до исчезновения нежелательных явлений в таких случаях:

если в течение 6 ч после приема препарата ЧСС снизится до <45 уд./мин или достигнет минимального показателя (значит, максимальное фармакодинамическое влияние на сердце еще не было продемонстрировано);
если результаты ЭКГ в течение 6 ч после первого приема препарата свидетельствуют о начале AV-блокады 2-й степени или выше;
если по результатам ЭКГ интервал QTc ≥500 мс.

Назначение препарата Гиления пациентам с рецидивирующим синкопе или симптоматической брадикардией в анамнезе должно основываться на общей оценке соотношения польза/риск. До назначения лечения рекомендуется консультация кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга начала лечения.
Ограниченный опыт применения препарата Гиления у пациентов, получающих сопутствующую терапию блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, снижающих ЧСС (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими средствами, которые снижают ЧСС (например дигоксин). Поскольку в начале лечения препаратом Гиления также отмечалось уменьшение ЧСС, одновременное применение этих средств в начале лечения препаратом Гиления может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на ЧСС препарат в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими средствами. Перед началом лечения препаратом Гиления рекомендуется консультация кардиолога по вопросам перевода пациента на лечение препаратами, не снижающими ЧСС, или надлежащего мониторинга начала лечения.
В течение пострегистрационного применения препарата сообщалось об отдельных случаях задержки начала действия препарата в течение 24 ч после первого приема, включая временную асистолию и смерть невыясненной этиологии. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и/или предварительно существующим заболеванием. Взаимосвязь этих явлений с применением препарата Гиления остается неопределенной.
Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение пациента до исчезновения симптомов.
Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма препарат Гиления нельзя назначать пациентам с AV-блокадой 2-й степени (тип Мобитц II) или выше, синдромом слабости синусового узла, ИБС, застойной сердечной недостаточностью, синоатриальной блокадой сердца или значимым заболеванием сердечно-сосудистой системы. Поскольку пациенты с подтвержденным ишемическим заболеванием сердца, застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе, нарушением мозгового кровообращения, неконтролируемой АГ или периодом тяжелых нарушений дыхания во сне, которые не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, препарат Гиления назначать им нельзя.
Если лечение прекращалось более чем на 2 нед, при его восстановлении влияние препарата на ЧСС и AV-проводимость может возобновиться. Поэтому следует придерживаться тех же условий, что и в начале лечения.
Препарат Гиления не изучали у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол). Антиаритмические препараты классов Ia и III у пациентов с брадикардией ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes). Поскольку начало применения препарата Гиления сопровождается снижением ЧСС, его не следует назначать одновременно с такими лекарственными средствами.
Удлинение интервала Q–T. Поскольку в начале приема препарата Гиления отмечается уменьшение ЧСС и, следовательно, удлинение интервала Q–T, его не следует назначать пациентам со значительным удлинением интервала Q–T (Q–Tc >470 мс (для женщин) или >450 мс (для мужчин)).
В ходе тщательного исследования влияния финголимода в дозах 1,25 или 2,5 мг интервал Q–T в равновесном состоянии, когда еще выявляют отрицательное хронотропное действие финголимода, лечение этим средством приводило к удлинению интервала Q–Tc с верхней границей 90% ДИ 13 мс. Связи между зависимостью доза/ или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала Q–Tc не выявлено. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале Q–Tc, связанных с применением финголимода, если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, отсутствует.
Клиническая значимость этих показателей неизвестна. Во время исследований с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала Q–Tc не отмечено, но больные с повышенным риском удлинения интервала Q–T в клинических исследованиях не участвовали. Назначения лекарственных препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала Q–Tc, лучше избегать пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией, гипомагниемией, врожденным удлинением интервала Q–T, застойной сердечной недостаточностью, сопутствующим применением антиаритмических лекарственных препаратов класса Ia (например хинидина, дизопирамида) или класса III (например амиодарона, соталола).
Инфекции. Основой фармакодинамического действия препарата Гиления является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30% от начальных значений. Это возникает вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.
Перед началом лечения препаратом Гиления должен быть проведен контрольный анализ крови (то есть проведенного в течение последних 6 мес). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически во время лечения, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если абсолютное количество лимфоцитов <0,2109/л, лечение следует временно прекратить до нормализации показателя, так как в ходе клинических исследований лечение финголимодом временно прекращали, если абсолютное количество лимфоцитов у пациентов составляло <0,2109/л.
Начало лечения препаратом Гиления следует отложить при наличии у пациента острого инфекционного заболевания в активной стадии до его выздоровления.
До начала терапии препаратом Гиления пациенты без ветряной оспы или вакцинации против вируса ветряной оспы (VZ) в анамнезе должны пройти тест на выявление антител к вирусу VZ. Предварительно до начала приема препарата Гиления у пациентов с отрицательными результатами анализа на наличие антител после прививки от ветряной оспы начало лечения следует отложить на 1 мес до развития полного эффекта вакцинации.
Действие препарата Гиления на иммунную систему может повысить риск инфицирования. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения у пациентов с симптомами инфекционного заболевания, которое возникло во время лечения. Во время терапии препаратом Гиления пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.
Следует рассмотреть необходимость временного прекращения применения препарата Гиления при развитии у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед восстановлением терапии провести оценку соотношения польза/риск.
После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до 2 мес, поэтому в этот период необходимо наблюдение по выявлению инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в период до 2 мес после отмены лечения финголимодом.
Макулярный отек. У 0,4% пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев отмечали в течение первых 3–4 мес лечения. Таким образом, через 3–4 мес после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в ходе терапии пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.
У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом повышен риск развития макулярного отека. Препарат Гиления не изучали у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически во время лечения пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе.
Продолжение применения препарата Гиления у пациентов с макулярным отеком не оценивали. В случае развития макулярного отека рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после исчезновения симптомов макулярного отека следует учитывать преимущества и риски для каждого отдельного пациента.
Функция печени. При проведении клинических исследований у 8% пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, отмечали повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, тогда как у получавших плацебо этот показатель составлял 2%. 5-кратное превышение ВГН выявляли у 2% пациентов, получавших финголимод, и у 1% получавших плацебо. В ходе клинических исследований лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВГН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз отмечали при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, подтверждая связь этого нежелательного явления с его применением. Во время клинических исследований повышение уровня трансаминаз возникало на протяжении всего курса лечения, хотя большинство случаев зафиксировано в первые 12 мес. Повышенные уровни трансаминаз в плазме крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 мес после прекращения лечения финголимодом.
Препарат Гиления не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) в анамнезе. Препарат Гиления этим пациентам противопоказан.
Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода терапевтический курс у пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии следует начать после выздоровления