Активное вещество: Эфавиренз.

наполнители

Наполнитель в Compresso obducto.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА сумма за единицу

1 Lactab Эфавиренз 600 содержит 600 мг Эфавиренз.

Показания к применению / Применения

Эфавиренз указывается в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у ВИЧ-1-инфицированных взрослых, подростков и детей с массой тела ≥40 кг, который может проглотить Lactab, которые нуждаются в антиретровирусной терапии. Эфавиренз проводилось у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ, то есть у больных с числом лимфоцитов CD4 <50 клеток / mm³ или после неудачи схем, содержащих ингибитор протеазы (PI) схемы лечения. Хотя перекрестная резистентность эфавиренца с ингибиторами протеазы не было зарегистрировано. В настоящее время недостаточно данных об эффективности последующего использования ингибиторов протеазы на основе комбинированной терапии после отказа Эфавиренз содержащих препаратов Mepha.

Дозировка / Способ применения

Эфавиренз может использоваться только в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (см "Взаимодействия").

Взрослые: Рекомендуемая пероральная доза Эфавиренз в комбинации с ингибитором протеазы и / или нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) составляет 600 мг.

Эфавиренз следует принимать на пустой желудок. Администрация эфавиренцем-MEPHA с пищей может увеличить доступность эфавиренцем и, следовательно, частота побочных эффектов. Таким образом, введение Эфавиренз трезв рекомендуется вечером перед сном.

Для того, чтобы улучшить совместимость нежелательных эффектов на нервную систему, рекомендуется не принимать в течение первых двух-четырех недель лечения Эфавиренз непосредственно перед сном. То же самое относится к пациентам, которые сохраняются такие побочные эффекты (см "и предупреждения, влияние приема пищи» и «Побочные реакции»).

Дети и подростки: Одна суточная доза для детей с массой тела 40 кг составляет 600 мг. Для детей с массой тела от 13 до 40 кг таблеток с пленочным покрытием с меньшими сильные дозы и раствора дляприема внутрь другого владельца лицензии доступны. Эфавиренз следует вводить только для тех детей , которые способны проглотить Lactab. Администрация Эфавиренз с пищей может увеличить доступность эфавиренцем и , следовательно, частота побочных эффектов.Таким образом, введение Эфавиренз трезв, предпочтительно рекомендуется вечером перед сном (см "и предупреждения, влияние приема пищи"). не были установлены , касающиеся использования эфавиренцем у детей в возрасте до 3 лет или весом менее 13 кг.

Особые указания Дозировка:

Из-за недостаточного количества пожилых пациентов, оценка эффективности у пожилых людей по сравнению с более молодых пациентов не удалось.

Что касается использования Эфавиренз детей в возрасте до 3 лет или менее 13 кг массы тела не были изучены. Существует доказательство того, что Эфавиренз могут иметь различную фармакокинетику у детей раннего возраста.

Почечная недостаточность: фармакокинетика Эфавиренз не изучен у больных с почечной недостаточностью. Тем не менее, из организма без изменений в моче составляет менее 1% от дозой Эфавиренза. Это указывает на то, что действие нарушением функции почек по устранению эфавиренцем должно быть минимальным (см "и предупреждения, специальных групп населения»).

Заболевания печени: у пациентов с легкой до умеренной заболевания печени можно лечить с помощьюобычно рекомендуемой их дозы Эфавиренз. Пациентам следует тщательно контролировать дозы связанных побочных эффектов, особенно симптомы нервной системы (смотрите раздел «Противопоказания» и «рекомендации и предупреждения, специальных групп населения»).

Противопоказания

Эфавиренз противопоказан пациентам с клинически значимого гиперчувствительность к любому из компонентов продукта.

Эфавиренз не следует вводить одновременно со стандартными дозами вориконазола, поскольку Эфавиренз плазменной концентрации вориконазола значительно снижает и вориконазола в плазме концентрации Эфавиренза значительно увеличилось (для использования скорректированных доз вориконазола и скорректированных доз Эфавиренз см "Взаимодействия") ,

Из-за риска снижение концентрации в плазме любые растительные препараты, содержащие зверобой (зверобоя продырявленного) могут быть использованы при принятии efavirenz, включая. Этот эффект достигается за счет индукции CYP3A4, и может привести к потере терапевтического эффекта и развития резистентности (см "Взаимодействия").

Efavirenz не следует использовать (ребенок Пью класса C) (смотрите раздел «Фармакокинетика») у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Предупреждения и меры предосторожности

Эфавиренз может быть использован либо в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции, пока единственный дополнительной терапии к неудачной антиретровирусной схемы лечения. Терапия с использованием Эфавиренз всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными средствами, с помощью которых пациент никогда не лечили. Выбор (в) нового антиретровирусного препарата (ов) S комбинированной терапии с эфавиренц MEPHA потенциальный риск перекрестной резистентности следует рассмотреть. Устойчивые штаммы вируса произошли в монотерапии с эфавиренцем MEPHA быстро.

При назначении препаратов в сочетании с Эфавиренз соответствующий Резюме всегда наблюдается. Комбинация Эфавиренз с саквинавира и / или ритонавира не рекомендуется (см также "Взаимодействия").

Если комбинированная терапия прекращена из-за предполагаемой несовместимости, а затем одновременно Отрыв всех антиретровирусных препаратов следует настоятельно рассмотреть.Перезахват антиретровирусных препаратов должны проводиться одновременно после разрешения симптомов непереносимости. Из прерывистый монотерапии с последующим последовательным возобновления антиретровирусной терапии не рекомендуется, так как это будет способствовать формированию выбора лечения резистентных вирусов.

Одновременное применение Эфавиренз и другими лекарственными средствами, которые содержат Эфавиренз не рекомендуется, если регулировки дозы (например, рифампицин).

беременность:

В плодах от наблюдались аномалии у Эфавиренз обработанных животных (см "Беременность / Грудное вскармливание»); Таким образом, женщины, принимающие Эфавиренз, избежать беременности.следует использовать для рождения всегда барьерные методы (презервативы) используются в сочетании с дополнительным методом контрацепции, таких как оральные или других гормональных контрацептивов (см "Взаимодействия").

Лекарственное взаимодействие:

Уровни в плазме Эфавиренз может быть изменено субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A4.Аналогичным образом, эфавиренц может изменить плазменной концентрации препаратов, которые метаболизируются CYP3A4 и CYP2B6. В устойчивом состоянии, преобладающий эффект Эфавиренз является индукция CYP3A4 и CYP2B6. Тем не менее, эфавиренц было показано в пробирке и ингибирующим действием на CYP3A4: Таким образом, теоретически, возможно, что концентрации лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4, временно увеличена. Пациенты должны в течение первой недели терапии с эфавиренц-MEPHA принимать какие-либо лекарства, которые являются субстратом CYP3A4, а также как узкий терапевтический индекс, а также потенциал для серьезных и / или опасных для жизни побочных эффектов (например, сердечные аритмии, длительное седации или дыхания ) есть. Такие препараты являются, например, производные спорыньи (дигидроэрготамин, Эргоновиновый, эрготамин, Methylergonovine), мидазолама, триазолама, Bepridil, цизаприд и пимозид. После первой недели, это может быть использовано с осторожностью.

Сыпь:

При возникновении кожной сыпи применение соответствующих антигистаминных препаратов и / или кортикостероидов может улучшить переносимость препарата и ускорить разрешение кожных симптомов. У больных с тяжелой сыпь, которые сопровождаются везикул или шелушения, слизистых оболочек эффектов или лихорадки, лечение с Эфавиренз следует прекратить (см "Нежелательные эффекты"). Пациенты, которые прекратили лечение с другими ненуклеозидных Reversetranskriptaseinhibitoren было прекращено из-за сыпи может быть риск того, что они развивают сыпь во время лечения с Эфавирензем. У пациентов, у которых были реакции кожи опасные для жизни (например, синдром Стивенса-Джонсона), не рекомендуется эфавиренз.

Психические симптомы:

У пациентов, получающих терапию с Эфавиренз сообщили психиатрических побочных эффектов. У пациентов с психическими расстройствами в их истории, кажется, имеют больший риск этих серьезных психических побочных реакций. В частности, была тяжелая депрессия чаще встречается у пациентов с историей депрессии. Есть также постмаркетинге сообщения о тяжелой депрессии, смерть в результате самоубийства, бреда и психотических реакций. Пациентам следует рекомендовать, что они немедленно со своим врачом, если принять эти симптомы возникают контакт, чтобы выяснить, если эти симптомы могут быть обусловлены эфавиренцем, а затем решить, будет ли риск продолжать лечение, преимущества перевешивают (смотрите раздел "Нежелательные эффекты") ,

Нервные связанные системные симптомы:

Симптомы головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации внимания и ненормального сновидении являются в том числе, но не ограничиваясь ими часто сообщалось о побочных реакциях от клинических испытаний у больных, получавших 600 мг Эфавиренз ежедневно (см "Нежелательные эффекты"). Нервные симптомы, связанные системы, как правило, происходят в течение первых 1-2 дней терапии и обычно исчезают после первых 2-4 недель снова. Пациенты должны быть проинформированы, что улучшить эти симптомы, как правило, при продолжении терапии и не может быть близка к поздней возникновения редких, тяжелых психологических симптомов.

конвульсии:

Редко конвульсии наблюдались, в том числе у пациентов с припадками в истории у пациентов, получающих эфавиренз. У пациентов, получающих противосудорожные сопутствующих препаратов, которые в основном метаболизируется в печени, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, периодический мониторинг плазменных уровней может быть целесообразно. В исследовании взаимодействия, плазменные уровни были в сопутствующем введении карбамазепина с эфавиренцем карбамазепином уменьшается (см "Взаимодействия"). Следует с осторожностью у пациентов с припадками в истории.

Влияние приема пищи:

Администрация Эфавиренз с пищей может увеличить доступность эфавиренцем и, следовательно, частота побочных эффектов. Администрация Эфавиренз трезвой вечером перед сном следует рассмотреть.

Синдром восстановления иммунитета:

Синдром иммунной восстановление наблюдалось у пациентов с комбинированной антиретровирусной терапии, сообщает. На начальном этапе лечения, пациент, чья иммунная система реагирует на комбинированной терапии, что делает воспалительные реакции для праздного или оппортунистических инфекций, которые требуют дальнейшей оценки и лечения.

В контексте восстановления иммунной системы также сообщалось о возникновении аутоиммунных заболеваний (таких как Graves'disease). Тем не менее, соответствующее время вспышки этого заболевания является переменной величиной и может также до многих месяцев после начала лечения.

ферменты печени:

У пациентов с известной или подозреваемой гепатитом В или С в истории, так и в тех, которые связаны с токсичностью печени принимать лекарства, мониторинг ферментов печени показана.

остеонекроз:

Хотя считается, что этиология остеонекроза является многофакторной (например, кортикостероиды, алкоголь, тяжелой иммуносупрессии, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза, особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и / или у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную длительное лечение было описано. Пациентам следует обратиться к врачу при боли в суставах, тугоподвижность суставов или проблем движения.

Особые группы населения:

Заболевания печени: эфавиренц не рекомендуется у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, поскольку нет достаточных данных , чтобы судить о том , необходимо корректировка дозы. Поскольку эфавиренц активно метаболизируются цитохрома P450 и ограниченного клинического опыта у больных с хроническими заболеваниями печени, в управлении эфавиренцем у пациентов должно осуществляться с легкой до умеренной повреждений печени осторожность. Пациентам следует тщательно контролировать дозы связанных побочных эффектов, особенно симптомов нервной системы.Для оценки заболевания печени Лабораторные тесты должны проводиться (см "Дозировка / Способприменения") через регулярные промежутки времени.

Безопасность и эффективность Эфавиренз не был изучен у больных с тяжелой болезнью печени. Эфавиренз противопоказан пациентам с печеночной травмы (Child-Pugh оценка C) противопоказано (смотрите раздел «Противопоказания»). У пациентов с активным заболеванием печени, включая хронический гепатит В или С, подвергаются повышенному риску для тяжелых и потенциально смертельных печеночных побочных реакций во время антиретровирусной терапии. У больных с ранее существовавших заболеваний печени, включая хронический активный гепатит, имеют под противовирусного лечения комбинации с повышенной частотой дисфункции печени и должны контролироваться соответствующим образом. С ухудшением заболевания печени или постоянный высокий уровень, по сравнению с верхней границей нормы над 5x повышенных уровней аминотрансфераз, потенциальные риски значительной токсичности печени должны быть взвешены против ожидаемых преимуществ продолжения антиретровирусной терапии (см "Нежелательные эффекты"). У этих больных, прерывание или прекращение лечения должны быть рассмотрены.

Когда пациенты обращаются с другими препаратами, которые были связаны с токсичностью печени, рекомендуется мониторинг ферментов печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, обратитесь также к соответствующей информации о продукции для этих препаратов.

Небольшое количество постмаркетинговый опыта печеночной недостаточности, участвующих пациентов без ранее существовавших печеночных заболеваний или других идентифицируемых факторов риска. Мониторинг ферментов печени следует рассматривать даже у пациентов, рассматриваемых не имеющих ранее существовавших печеночной дисфункции или другие факторы риска.

почечная недостаточность:

Фармакокинетика Эфавиренз не изучен у больных с почечной недостаточностью. Тем не менее, из организма без изменений в моче составляет менее 1% от дозой эфавиренца. Это указывает на то, что действие нарушением функции почек по устранению Эфавирензем должно быть минимальным (см "Дозировка / Способ применения"). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не были установлены. В этой популяции пациентов и тщательного мониторинга безопасности рекомендуется.

Пожилые люди:

Недостаточное количество пожилых пациентов в клинических исследованиях, чтобы определить ли они реагируют по-разному чем более молодых пациентов.

липиды:

У пациентов, получавших эфавиренц-MEPHA мониторинг нарушений липидного обмена следует рассматривать (см "Нежелательные эффекты").

взаимодействия

Эфавиренц является CYP3A4 и CYP2B6 индуктором и ингибитором некоторых изоферментов CYP, включая CYP3A4 (смотрите раздел «Фармакокинетика»). Другие соединения, которые являются субстратами для CYP3A4 или CYP2B6 могут одновременное введение с Эфавирензем снижение концентрации в плазме были (см "и предупреждения", взаимодействия лекарственных препаратов).Одновременная запись эфавиренцем с лекарственными средствами или пищей, которые влияют на активность CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок) может изменить эфавиренц экспозицию.

Одновременное применение антиретровирусных препаратов

ингибиторы протеазы

Индинавир: Когда индинавир (800 мг каждые 8 часов) с эфавиренцем (200 мг каждые 24 часа) дается, АУК и C _мин сократилось примерно на 31% и 40%. При использовании повышенной дозы индинавира (1000 мг каждые 8 часов) с эфавиренцем (600 мг один раз в день) в неинфицированных добровольцев уменьшил AUC и C _мин значения для индинавира в среднем на 33-46% и 39- 57% по сравнению с тем,когда индинавир был дан один в стандартной дозе (800 мг каждые 8 часов). Подобные различия в AUC и C _мин были также замечены у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших индинавир (1000 мг каждые 8 часов), по сравнению с одним индинавиром (800 мг каждые 8 часов) получали эфавиренз (600 мг один раз в день). В то время как клиническое значение снижение концентрации индинавира не было, величина наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия следует принимать во внимание , когда режим выбран, содержащий как индинавир и эфавиренз. В клинических исследованиях с дозой эфавиренца индинавиром была 1000 мг каждые 8 часов (смотрите раздел «Свойства / эффекты").Одновременное применение индинавира никакой корректировки дозы эфавиренза не требуется.

Если давать 600 мг один раз в день Эфавиренз с индинавиром / ритонавир 800/100 мг два раза в день были индинавир AUC, C _мин и C _макс в неинфицированных добровольцев (N = 14) примерно на 25%, 50% и 17% снижены, по сравнению с индинавир / ритонавир 800/100 мг два раза в сутки без эфавиренц. Среднее геометрическое C _мин для индинавиром (0,33 мг / л) при введении с ритонавир и эфавиренц был выше , чем C _мин (0,15 мг / л) , когда одна индинавир (800 мг каждые 8 часов) было дано , Фармакокинетика эфавиренза в комбинации с индинавиром / ритонавиром были сопоставимы с эфавиренцем в одиночку (600 мг один раз в день).

Когда Эфавиренз 600 мг один раз в день с индинавир / ритонавир 800/100 мг два раза в день ВИЧ-инфицированные пациенты (N = 6), фармакокинетика индинавира и эфавиренза были в целом сопоставимы с данными в неинфицированных добровольцев.

Лопинавир / ритонавир: При одновременном применении комбинации лопинавира / ритонавира с эфавиренцем было по сравнению с единственным использованием комбинации лопинавир / ритонавир, значительное сокращение C _мин наблюдается для лопинавира.

При совместном введении с эфавиренцем, увеличение лопинавира / ритонавира таблетки 500/125 мг два раза в день (2 таблетки 200/50 мг и 100/25 мг 1 таблетка) или сироп 520/130 мг два раза в день (6,5 мл) следует потянутся вместе с пищей во внимание. Для совместного введения эфавиренца с комбинацией лопинавир / ритонавир таблетки и сироп предписывающее информацию из этих составов для указания на следует проводить консультации.

Нельфинавир: ППК и C _макс нелфинавира увеличения при больных с эфавиренцем на 20% соответственно. 21%. Сочетание в целом хорошо переносится; Коррекция дозы в комбинированном введении с эфавиренцем не является необходимым.

Фосампренавир: Там нет клинически значимого взаимодействия при Фосампренавир 700 мг ритонавира 100 мг 2 раза в день с эфавиренцем применяются (600 мг 1 × день). Нет регулировки дозы не требуется.

Атазанавир: Если атазанавир в сочетании с эфавиренц, доза должна быть увеличена до атазанавир 400 мг и ритонавир 100 мг один раз в день с пищей и эфавиренц 600 мг на пустой желудок, предпочтительно перед сном.

Дарунавир / ритонавир: Когда эфавиренц (600 мг один раз в день) в сочетании с дарунавир / ритонавир (800/100 мг один раз в день) применяется, неоптимальный C _мин результат дарунавиром.

Если эфавиренз используется в сочетании с дарунавиром / ритонавир, дарунавиром / ритонавир 600/100 мг следует вводить два раза в день в дозе. Обратитесь к Резюме дарунавир / ритонавир для получения инструкций для комбинированного введения с эфавиренцем.

Маравирок: АУК ₁₂ и C _макс для маравироком (100 мг два раза в день) снижаются на 45% и 51% соответственно , когда с эфавиренц (600 мг один раз в день), по сравнению с маравироком в одиночку применяется. Сочетанное введение эфавиренца с маравироком и без PI ( за исключением Типранавир / ритонавир) или другие мощные ингибиторы CYP3A4, доза Celsentri на 2 × 600 мг ежедневно должна быть увеличена.

Ралтегравир: ППК, С _макс , и С _мин ралтегравира (400 мг разовая доза) были снижены на 36%, 36% и 21% соответственно при введении с эфавиренц (600 мг один раз в день) вводили, по сравнению с одним ралтегравиром , Это не требуется, никакой корректировки дозы для ралтегравиром.

Ритонавир: Комбинация эфавиренц 600 мг (1 раз в день перед сном) и ритонавира 500 мг (каждые 12 часов) был протестирован в неинфицированных добровольцев; это доказал эту комбинацию , чтобы быть довольно плохо переносится больными и сопровождалось (увеличение ферментов печени) с более высокой частотой неблагоприятных клинических эффектов (например , головокружение, тошнота, парестезии) и ненормальных лабораторных показателей. Комбинация эфавиренц и ритонавира не переносится в исследовании пациентов, это произошло более серьезные побочные эффекты ( вчастности , повышение трансаминаз) на при макс. Доза ритонавира 600 мг. Комбинация эфавиренц и / или ритонавира не рекомендуется вообще. Если эта комбинация используется, мониторинг ферментов печени показана.

Типранавир / ритонавир: Совместное введение эфавиренц 600 мг один раз в день и несколько доз типранавира / ритонавир 750 мг / 200 мг два раза в день не показали никаких существенных изменений в фармакокинетических параметров (AUC, C _макс или C _мин ) эфавиренца или Типранавир / ритонавира. В сочетании с эфавиренц Типранавир / ритонавир 750 мг / 200 мг не требуется корректировка дозы.

Саквинавир: После комбинированного введения эфавиренца с саквинавира (1200 мг 3 раза в день, как мягких желатиновых капсул) AUC и C взяли _{максимум} саквинавира на 62% соответственно. 45-50% выкл. Использование эфавиренцем в сочетании с Саквинавир не рекомендуется.

Саквинавир / ритонавир: Там нет информации о возможном взаимодействии эфавиренза с комбинацией саквинавира и ритонавира.

ингибиторы протеазы HCV

Boceprevir: Когда эфавиренц (600 мг один раз в день) вводили вместе с боцепревиром (800 мг TID), была концентрация в плазме корыто боцепревиром снизилась (C _мин ↓ 44%). Механизм взаимодействия является индукция CYP3A. Клинический исход наблюдаемого снижения непосредственно не оценены.

Telaprevir: Одновременное применение телапревира и эфавиренцем привело к снижению стационарной доступности телапревира и эфавиренц. Если телапревир 1125 мг 600 мг было дано с эфавиренцем один раз в день каждые 8 часов, АУК, C были _макс и C _мин от телапревира на 18%, 14% и 25% меньше посравнению с введением телапревир 750 мг каждые 8 одни часы, АУК, C _макс и C _мин эфавиренза уменьшилась на 18%, 24% или 10%. Механизм этого эффекта на индукцию CYP3A Telaprevir эфавиренз. Инструкции для совместного введения с эфавиренцем MEPHA ссылки SMPC из телапревира.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы аналог (НИОТ)

Исследования взаимодействия между эфавиренц и комбинации с зидовудином и ламивудином были проведены в ВИЧ-инфицированных пациентов. Но без клинически были зафиксированы значительные фармакокинетических взаимодействий. не были проведены специальные исследования взаимодействия эфавиренцем с другими НИОТ. Клинически значимых взаимодействий не ожидается, так как НИОТ и эфавиренз метаболизируется разными путями и, следовательно, конкуренция для обычных ферментов маловероятно.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Что касается комбинированного введения эфавиренца с другими ННИОТ никаких исследований, и потенциал для фармакокинетических взаимодействий и toxicodynamic, таким образом, неизвестно.

антибиотики

Рифамицины: рифампицин в неинфицированных добровольцев AUC эфавиренза на 26% , а C _макс на 20%. При совместном введении с не эфавиренцем-MEPHA коррекции дозы рифампицина рекомендуется и его следует избегать другому эфавиренцем препарата корректировать дозу эфавиренца. В одном исследовании в неинфицированных добровольцев индуцированных эфавиренц, сокращение C _макс и AUC на 32% и 38% и увеличение Rifabutinclearance. Рифабутин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику эфавиренза. Эти данные свидетельствуют о том, что сопутствующие препараты с эфавиренцем, суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% , а в терапии , в которых рифабутин дается от 2 до 3 раз в неделю в сочетании с эфавиренц, то рифабутин доза должна быть удвоена.

макролиды

Азитромицин: Введение разовой дозы азитромицина с несколькими дозами эфавиренцем в неинфицированных добровольцев приводило к клинически значимых фармакокинетических взаимодействий одновременно. Для комбинированного применения азитромицина с эфавиренц не требуется никакой корректировки дозы.

Кларитромицин: Совместное введение эфавиренца 400 мг 1 раз в день с кларитромицин 500 мг каждые 12 часов в течение 7 дней привело к значительному эффекту эфавиренцем на фармакокинетику кларитромицина. AUC и C _макс кларитромицина уменьшились в комбинированном введении с эфавиренцем на 39% соответственно. 26%, в то время как для гидроксилированного метаболита кларитромицина AUC и C _макс на 34% соответственно. 49% увеличилась. Клиническая значимость этих изменений в кларитромицина плазменных уровней пока неизвестно. В неинфицированных добровольцев 46% разработали с эфавиренцем и кларитромицин сыпь. Нет регулировки дозы эфавиренца-MEPHA в комбинации с кларитромицином не рекомендуется. Альтернативой кларитромицином следует рассмотреть.

Исследования на комбинации эфавиренца с другими макролиды, такие как эритромицин, не были выполнены.

противогрибковые

Вориконазол: Когда эфавиренц совместно вводят с вориконазолом, поддерживающая доза вориконазола 400 мг должна быть увеличена в два раза в день и эфавиренц доза снижается на 50%, то есть до 300 мг в день.Сопутствующее применение вориконазола следует избегать в другой эфавиренц подготовки. Если лечение прекращено с вориконазола, начальная доза эфавиренза должна быть возобновлена.

Итраконазол: Одновременное применение эфавиренза (600 мг перорально один раз в день) и итраконазола (200 мг устно каждые 12 часов) в неинфицированных добровольцев уменьшило стационарного состояния АУК, C _макс и C _мин итраконазола на 39%, 37% и 44% и hydroxyitraconazole на 37%, 35% и 43% по сравнению с итраконазолом , вводимых отдельно. Фармакокинетика эфавиренза не были затронуты. Поскольку ни одна рекомендация доза итраконазола не может быть сделано, альтернативная противогрибковая терапия должна рассматриваться.

Флуконазол: При совместном введении флуконазол и эфавиренц в неинфицированных добровольцев, никаких клинически не наблюдалось значимых фармакокинетических взаимодействий.

Возможные взаимодействия с эфавиренцем и другими имидазола и триазола противогрибковые препараты, такие как кетоконазол, не были исследованы.

Позаконазол: Совместное введение эфавиренца (400 мг перорально один раз в день) с позаконазола (400 мг перорально два раза в день) уменьшил AUC и C _макс позаконазолом на 50% и 45% соответственно, по сравнению с использованием позаконазола в одиночку. Одновременное применение позаконазола и эфавиренцем следует избегать , если польза для пациента перевешивает риск.

Противомалярийные

Атоваквон и прогванил гидрохлорид: В комбинации эфавиренц (600 мг один раз в день) с атовахон и прогванил (250/100 мг однократно) уменьшил AUC и C _макс на 75% и 44% для атовахон и прогванил АУК на 43% с помощью индукции глюкуронирование. Сочетание атовахон / прогванил с эфавиренцем следует избегать.

Артеметер / люмефантрином: Совместное введение эфавиренца (600 мг один раз в день) с артеметер 20 мг / люмефантрином 120 мг таблетки (шесть 4-таблетка дозы в течение 3 -х дней) привело к снижению экспозиции (AUC) артеметер, dihydroartemisinin (активный метаболит артеметер) и люмефантрином примерно на 51%, 46% или 21%. Наличие эфавиренцем существенно не влияет. Так как снижение концентрации артеметер, dihydroartemisinin и люмефантрина может привести к снижению эффективности против малярии, должны Эфавиренц MEPHA и артеметер / люмефантрином таблетки не быть больных.

Гиполипидемические агенты

Совместное введение эфавиренца с ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина, правастатина или симвастатина имеет в неинфицированных добровольцев, концентрация в плазме статина снижается. Уровень холестерина в крови, следует периодически измеряли и корректировки дозы статинов могут быть необходимы.

Аторвастатин: Совместное введение эфавиренца (600 мг в день) и аторвастатина , (10 мг в сутки) в неинфицированных добровольцев, стационарный АУК и C _макс или аторвастатина на 43% и 12%, 2-гидрокси аторвастатина на 35% . 13% из 4-гидрокси аторвастатина на 4% и 47%, а общее ГМГ-КоА -редуктазы по сравнению с 34% и 20% при одном только аторвастатин.

Pravastatin: совместное введение эфавиренца (600 мг в день) и правастатина (40 мг в сутки) в неинфицированных добровольцев, стационарный АУК и C _макс правастатина на 40% и 18% посравнению с одним правастатина.

Симвастатин: совместное введение эфавиренца (600 мг в день) и симвастатин (40 мг в сутки) в неинфицированных добровольцев, стационарный АУК и C _макс симвастатина на 69% и 76% соответственно, симвастатин кислоты на 58% и 51%, общее активное торможение ГМГ-КоА посравнению с 60% и 62% , а общее ГМГ-КоА - редуктазы на 60% и 70% при одном только симвастатина.

Совместное применение эфавиренза с аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияет на AUC , ни C _макс эфавиренца. Для эфавиренцем Нет регулировки дозы не требуется.

антикоагулянты

Варфарин / аценокумарол: концентрация в плазме и эффекты потенциально увеличить или уменьшить эфавиренцем.

противосудорожные

Карбамазепин: Сопутствующее использование эфавиренца (600 мг в день) и карбамазепин (400 мг вдень) в неинфицированных добровольцев привело к двусторонним действием. Стационарная АУК, C_Макс и C _мин карбамазепина снизилась на 27%, 20% и 35% соответственно, в то время как в стационарном состоянии АУК, C _Макс , C _мин эфавиренца снизилась на 36%, 21% и 47%. Стационарная АУК, C _Макс и C _мин активного Carbamazepinepoxidmetaboliten осталась неизменной. Карбамазепин уровни в плазме следует периодически проверять. Там нет никаких данных для совместного введения высоких доз либо лекарственный поэтому никаких рекомендаций доза не может быть сделано, и альтернативного противосудорожное лечения следует учитывать.

Другие противосудорожные: Там нет данных о возможных взаимодействиях эфавиренцем с фенитоином, фенобарбиталом или других противосудорожных средств, которые являются субстратами CYP450 изоферментов.

экстракты зверобоя

Исследование, проведенное в здоровых добровольцев показали, что 2-недельного приема внутрь стандартных концентраций индинавира подготовки зверобоя значительно снизилась (снижение AUC на 57%).

Другие взаимодействия

Антациды / фамотидин: Поглощение эфавиренцем в неинфицированных добровольцев не отличались ни алюминий / гидроксид магния , ни фамотидин. Это указывает на то, что изменение рН желудка не должны быть под влиянием других лекарственных средств , эфавиренц поглощения.

Гормональные контрацептивы

Оральные: При одновременном применении оральных контрацептивов (этинилэстрадиол 0,035 мг / норэлгестромат 0,25 мг один раз в день) и эфавиренц (600 мг один раз в день) в течение 14 дней, эфавиренз не влияет на концентрацию этинилэстрадиола, но плазменной концентрации норелгестромин и левоноргестрела, активные метаболиты норгестимат были, в присутствии эфавиренца значительно снижена (норелгестромин: 64%, 46% и 82 снижение AUC, C% _макс и C _мин ; левоноргестрел: 83%, 80% и 86% сокращение ППК, C _макс и C _мин ).

Клиническая значимость этих эффектов до сих пор неизвестна. Плазменные концентрации эфавиренца не были затронуты этинилэстрадиола / норгестимат.

Раствор для инъекций: Существует ограниченная информация о эфавиренцем и гормональной контрацепции путем инъекций. В 3- х месяцев наркотиков исследовании взаимодействия с медроксипрогестерона ацетат (ПОУД) и эфавиренц плазменной концентрации прогестерона на всех участников исследования была ниже 5 нг / мл, за счет подавления овуляции.

Имплантат: Взаимодействие между этоногестрела и эфавиренцем не изучен. Можно ожидать , снижение доступности этоногестреловым (индукции CYP3A4), и есть постмаркетингового контрацептивной неудачи этоногестрела у пациентов , получающих эфавиренз.

Так как потенциал взаимодействия между эфавиренц и контрацептивы до сих пор не полностью характеризуется, в дополнение к противозачаточным средствам надежный метод барьер должен быть использован для контрацепции.

Иммунодепрессантов: Если иммунодепрессанта , который метаболизируется CYP3A4 (например ,циклоспорин, такролимус или сиролимус), совместно вводят с эфавиренц , следует ожидать , что наличие иммуносупрессором уменьшается индукции CYP3A4. Тем не менее, нет никаких исследований взаимодействия с иммунодепрессантов. могут отображаться корректировки дозы иммунодепрессанта. В начале лечения или в конце с эфавиренцем тщательного мониторинга Immunsuppressivumkonzentrationen в то время как рекомендуется , по крайней мере 2 недели (были до стабильные концентрации не будут достигнуты).

Не ожидается, что иммунодепрессанты, которые метаболизируются CYP3A4, влияет на доступность эфавиренцем.

Метадон: В исследовании ВИЧ - инфицированных инъекционных наркотиков, сопутствующее введение эфавиренца с метадоном привело к снижению уровня в плазме крови метадона с признаками симптомов отмены. Доза метадона была увеличена в среднем на 22%, чтобы компенсировать симптомы отмены. Пациенты должны контролироваться для снятия симптомов в настоящее время и их дозы метадона быть увеличена так , чтобы они исчезают.

Антидепрессанты: Одновременное применение эфавиренза с пароксетином, не было клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры, поэтому никакой корректировки дозы не требуется при совместном введении с эфавиренцем пароксетина. Сертралин изменяет фармакокинетики эфавиренц не имеет существенного значения. Эфавиренц уменьшил C _макс , C ₂₄ и AUC сертралина с 28,6 до 46,3%.

Цетиризин: Одна доза цетиризина, не имел клинически значимого эффекта на эфавиренц фармакокинетических параметров. Эфавиренц уменьшил C _макс цетиризина на 24% , но изменил АУК не цетиризина. Не ожидается , что эти изменения являются клинически значимыми, поэтому не требуется никакой корректировки дозы.

Лоразепама: эфавиренц увеличили C _макс и AUC лоразепама на 16,3% и 7,3% соответственно. Это маловероятно , что этот Фармакокинетические взаимодействие является клинически значимым, поэтому не требуется никакой корректировки дозы.

блокаторы кальциевых каналов: сопутствующем введении эфавиренца (600 мг устно один раз в день) с дилтиазема (240 мг перорально один раз в день) в неинфицированных добровольцев AUC, C были _макси C _мин дилтиазема на 69%, 60% и 63% уменьшается, из desacetyldiltiazem по сравнению с 75%, 64% и 62% , а N-Monodesacetyldiltiazem на 37%, 28% и 37% дилтиазема в одиночку (см Сводка дилтиазем).

Хотя фармакокинетики эфавиренц был немного увеличен (11-16%), изменение не упоминается как клинически значимым, и поэтому никакой корректировки дозы для эфавиренцем необходимо при совместном введении с дилтиазема.

Там нет информации о потенциальных взаимодействий эфавиренцем с другими блокаторами кальциевых каналов, которые являются субстратами CYP3A4 ферментов (например, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин). Когда эфавиренц осуществляется параллельно с этими агентами, возможно, концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов может быть снижен. Доза корректировки следует руководствоваться клиническим эффектом (см техническую информацию соответствующего кальция канала блокатор).

Беременность / Грудное вскармливание

Беременность должна быть у женщин, получавших эфавиренз, предотвращены. Механическая контрацепция (презервативы) всегда следует использовать в сочетании с другими методами контрацепции (Fe. Пероральные или другие гормональные контрацептивы). Из-за долгий период полураспада эфавиренц рекомендуется продолжать адекватные меры контрацепции до 12 недель после прекращения терапии с эфавиренц-MEPHA. У женщин детородного возраста, тест на беременность должна быть выполнена до начала терапии эфавиренц. Эфавиренц не следует использовать во время беременности, если нет других подходящих вариантов лечения.

Там нет никаких адекватных и хорошо контролируемых исследований эфавиренцем у беременных женщин. Через регистрировали антиретровирусного регистр Беременность для пост-маркетинговых отчетов 700 беременностей, при которых воздействие эфавиренцем, имело место как часть комбинированной антиретровирусной терапии в первом триместре. В этих случаях не наблюдалось никакой конкретной модели пороков развития. Этот регистр был небольшое число дефектов нервной трубки, в том числе миеломенингоцеле, отчеты; большинство из этих докладов были задним числом без указания причинно-следственной связи. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности, включая тератогенных эффектов, отмеченных (смотрите раздел «Предупреждения и меры предосторожности" и "Доклинические данные").

лактация

Эфавиренц выделяется в молоке кормящих крыс, а также может произойти в человеческом грудном молоке. Рекомендуется, чтобы матери, принимающие эфавиренц не кормить грудью своих детей. Для того, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции, рекомендуется, что на женщин инфекция страдальца ВИЧ должны кормить грудью своих детей каким-либо образом.

Побочные эффекты

Совместное введение эфавиренца с пищей может увеличить MEPHA доступность эфавиренцем и, следовательно, частота побочных эффектов (см "и предупреждения").

Эфавиренц было изучено в более чем 9000 пациентов. В подгруппе 1008 пациентов в контролируемых клинических исследованиях, 600 мг эфавиренц получали ежедневно в комбинации с ингибиторами протеазы и / или НИОТ, наиболее часто при лечении сообщалось побочных эффектов, по крайней мере средней степени тяжести сообщалось, по меньшей мере, 5% пациентов были сыпь ( 11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль (5,7%) и усталость (5,5%). В контрольных группах Тошнота сообщалось чаще. Наиболее заметные нежелательные эффекты, связанные с эфавиренцем являются сыпь и нервные симптомы системы и психиатрические симптомы.

Другие клинически значимые, связанные с лечением побочные эффекты, которые были зарегистрированы реже во всех клинических испытаниях, произошло: аллергические реакции, нарушение координации, атаксия, спутанность сознания, ступор, головокружение, рвота, диарея, гепатит, нарушение концентрации внимания, бессонница, беспокойство, аномальные мечты, сонливости , депрессия, патологические процессы мышления, возбуждение, амнезия, делирий, эмоциональная лабильность, эйфория, галлюцинации и психоз.

В клинических испытаниях эфавиренц в рекомендуемой дозе в комбинированной терапии (N = 1008) Неблагоприятные реакции умеренной или большей тяжести были зарегистрированы, могут быть (по мнению исследователя), по крайней мере с изучением терапии в сочетании. Впоследствии перечислены частота побочных эффектов определяется с учетом следующих критериев: очень часто (≥1 / 10);общий (≥1 / 100 до <1/10); иногда (≥1 / 1000 до <1/100); редко (≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Психические расстройства

Общие: аномальные мечты, тревога, депрессия, бессонница.

Нечасто: влияют на лабильность, агрессивность, спутанности состояние эйфории, настроение, галлюцинации, мании, паранойя, попытка самоубийства, суицидальные мысли.

Болезни нервной системы

Общие: концентрация расстройства, головокружение, головная боль, сонливость.

Нечасто: ажитация, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, думая ненормальным.

заболевания глаз

Нечасто: нечеткость зрения.

Дисфункции уха и внутреннего уха

Нечасто: вертиго.

Желудочно-кишечные расстройства

Общие: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: острый панкреатит.

Дисфункция печени и желчи

Нечасто: острый гепатит.

Дисфункция Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: сыпь (28%).

Общие: зуд.

Нечасто: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Сбои репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто: гинекомастия.

Общие нарушения и администрации сайта условий

Общие: утомляемость.

В клиническом исследовании с участием 57 детей были тип и частоту неблагоприятных явлений в целом такой же, как для взрослых пациентов для более высокой заболеваемости высыпаний у детей (35%), за исключением.

Дополнительные побочные реакции от постмаркетинговый опыт являются неврозы, мозжечковая координацию и нарушения баланса, зуд, боли в животе, гиперемия, печеночная недостаточность, фото аллергический дерматит, Перераспределение / накопление жира в области шеи, на груди, животе и Retroperitoneumregion, шум в ушах и тремор.

Небольшое количество постмаркетинговый опыт печеночной недостаточности, в том числе случаев у больных не ранее существовавших печеночных заболеваний или других факторов риска идентифицируемым, характеризовался молниеносный конечно, в некоторых случаях с прогрессированием к трансплантации или смерти.

Профиль долгосрочной безопасности комбинированной терапии с эфавиренц изучена в контролируемом исследовании (006), в которых пациенты эфавиренц, зидовудин и ламивудин (N = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренц и индинавир (N = 415, средняя продолжительность 102 недель), или индинавир, зидовудин и ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель) были даны. Долгосрочная терапия эфавиренцем не была связана в этих исследованиях с вопросами безопасности.

Сыпь:

В клинических исследованиях, 28% пациентов, получавших эфавиренц 600 мг / сут высыпания на, по сравнению с 18% пациентов в контрольных группах. Сыпь наблюдалось у 18% пациентов, получавших эфавиренц терапии, связанных с. Тяжелые формы кожной сыпи произошло в 0,7% пациентов, получавших эфавиренз, 1,7% прервана из-за сыпи лечение от. Заболеваемость эритема или синдром Стивенса-Джонсона в более чем 2000 пациентов, получавших эфавиренц составил 0,14%.

Сыпь, как правило, это от легкой до умеренной макулопапулезные кожные высыпания, которые происходят в течение первых двух недель после начала терапии с эфавиренц-MEPHA. У большинства пациентов сыпь звучит при продолжении лечения с эфавиренцем MEPHA в течение одного месяца снова. Эфавиренц-Mepha может возобновить у пациентов, которые прекратили препарат из-за появления сыпи на коже. После возобновления лечения с эфавиренцем MEPHA использованием соответствующих антигистаминных препаратов и / или кортикостероидов рекомендуется (см раздел "Специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании»).

Опыт работы с использованием эфавиренц-MEPHA отменено лечение с другими ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ограничены. На сегодняшний день, девятнадцать пациентов, которые прекратили лечение с невирапина из-за сыпи были обработаны с эфавиренцем. Из этих пациентов развилась легкой до умеренной девять сыпь после начала лечения с Evafirenz; два прекратили лечение. Высыпания наблюдались у 58 из 182 детей (32%), получавших эфавиренц в трех клинических исследованиях в течение в среднем 123 недель. Сыпь были тяжелыми у 6 пациентов.Время появления высыпаний был (в диапазоне 3-1504 дней) в педиатрических больных в среднем через 27 дней. Профилактическое лечение с соответствующим антигистаминного до начала терапии с эфавиренц MEPHA у детей могут быть рассмотрены.

Психические симптомы:

У пациентов, получавших эфавиренц было сообщений о серьезных психиатрических побочных реакций. В контролируемых клинических исследованиях 1008 пациентов с режимами лечения, содержащие эфавиренц в среднем 1,6 года, 635 пациентов со средней продолжительностью лечения 1,3 года, частота конкретных серьезных психических событий для эфавиренцем и режимов контроля был: тяжелая депрессия (1, 6%; 0,6%), мысли о самоубийстве (0,6%; 0,3%), не фатальные попытки самоубийства (0,4%, 0%), агрессивное поведение (0,4%; 0,3%), параноидально реакции (0,4%; 0,3%) и маниакальные реакции (0,1%; 0%). появляются У больных с историей психических расстройств, чтобы иметь более высокий риск развития этих серьезных психиатрических симптомов, начиная с частотой 0,3% для маниакальных реакций на 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных наклонностей. Есть также пострегистрационные сообщения о случаях смерти в результате самоубийства, бредом и психическими расстройствами.

Нервные связанные системные симптомы:

Симптомы, в том числе, но не ограничиваясь ими, головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации внимания и ненормального сновидении являются общими побочными эффектами у пациентов, получающих эфавиренц 600 мг ежедневно в клинических исследованиях. В контролируемых клинических исследованиях, в которых 600 мг эфавиренц вводили с другими антиретровирусными препаратами, имели место в 19,4% пациентов по сравнению с 9,0% пациентов контрольной группы испытывали симптомы нервной системы умеренной до сильной интенсивности. Эти симптомы были в 2,0% пациентов, получавших эфавиренц 600 мг один раз в день и тяжелой в 1,3% пациентов в контрольной группе. В клинических исследованиях 2,1% пациентов, получавших 600 мг эфавиренца прекращенной терапии из-за симптомов нервной системы.

В клиническом исследовании, которое включало 57 детей, наблюдались у 3,5% пациентов наблюдались симптомы нервной системы умеренной интенсивности, преимущественно головокружение.Ни один ребенок не имел серьезные симптомы или были вынуждены прекратить терапию из-за симптомов нервной системы.

Нервные симптомы системы обычно происходят в течение первого дня или первых двух дней терапии и, как правило решить после первых 2-4 недель. В клиническом исследовании, месячная распространенность симптомов нервной системы по крайней мере умеренной степени тяжести колебалась в 4 и 48 недель, от 5% до 9% у пациентов, получающих схемы лечения, содержащие эфавиренц обработанной, и от 3% до 5% в пациенты, которые получили схему управления. В исследовании неинфицированных добровольцев, имели средний время для начала представительной системы симптомов нервной через 1 ч после введения дозы и средней продолжительностью остановки в 3-х часов. Дозирование перед сном кажется переносимость этих симптомов, чтобы улучшить и может быть рекомендовано в течение первых недель терапии и у пациентов, которые продолжают испытывать эти симптомы (см "Дозировка / Способ применения"). Снижение дозы или разделения суточной дозы не оказалось выгодным.

остеонекроз:

Случаи остеонекроза сообщалось, особенно у больных с общепризнанными факторами риска, ВИЧ заболевания или длительного лечения с комбинированной антиретровирусной терапии. Частота не известна (см "и предупреждения").

данные лабораторного исследования

ферменты печени: возвышений АСТ и АЛТ до более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы наблюдались у 3% 1008 пациентов , получавших 600 мг эфавиренза. Подобные возвышенностей были замечены у пациентов , получавших режимы управления. Из 156 пациентов , получавших 600 мг эфавиренза, гепатита В и / или гепатита С серопозитивных были, показали 7% и 8% уровни АСТ АЛТ, что составило более чем в 5 раз выше верхней границы нормы. На 91, гепатит В и / или серопозитивных больных гепатитом С , которые лечились с режимами управления, ALT возвышенностей были обнаружены в 5% и 4% AST в этом зеркале. ГГТ до более чем в 5 раз выше верхней границы нормы наблюдались у 4% пациентов , получавших 600 мг эфавиренца и 10% от гепатита В или больных гепатитом С серопозитивны. Независимо от гепатита В или гепатита С серологических, заболеваемость GGT была на этих уровнях у больных с контролем схемы лечения 1,5-2%. Частично ГГТ у пациентов , получающих эфавиренз может отражать индукцию фермента, который не коррелирует с печеночной токсичности , связанной (смотри "и предупреждения").

В долгосрочном исследовании 006 137 пациентов, комбинированные терапии с эфавиренц были даны (средняя продолжительность 68 недель), и 84 пациентов, получавших лечение контроля (средняя продолжительность 56 недель) были серопозитивными на гепатит В (поверхностный антиген положительный) и / или C (гепатит С антитела положительный). У пациентов с сопутствующей инфекцией AST отметках обнаружено около 5 × ULN на 13% в Efavirenzgruppe и 7% в контрольной группе; ALT возвышенностей выше 5 × ULN разработан в 20% пациентов, получавших Efavirenztherapie и у 7% пациентов в контрольной группе. Среди пациентов с сочетанной закончился 3% в Efavirenzgruppe и 2% в контрольной группе, исследование из-за печени или желчных проблем.Причины прекращения исследования включали изменения ферментов печени, не было никакого прекращения для холестатический гепатит, печеночная недостаточность, или жирной печени.

Липиды: повышение общего холестерина на 10-20% наблюдались в некоторых неинфицированных добровольцев , получающих эфавиренз. Увеличение уровня общего холестерина и ЛПВП неголодном больных примерно на 20% или 25% были замечены у пациентов , получавших эфавиренц + зидовудин + ламивудин, и примерно на 40% и 35% у больных, обрабатывают эфавиренцем + индинавир.Эффекты эфавиренцем на триглицериды и LDL не были хорошо охарактеризованы. В другом исследовании, увеличение общего холестерина, HDL, LDL натощак и натощак уровень триглицеридов на 21%, 24%, 18%, или на 23% по сравнению с исходным уровнем у пациентов , получающих 48 недель лечения с эфавиренцем + зидовудин + 3TC наблюдались. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Тест каннабиноидов: Эфавиренц не связывается с каннабиноидных рецепторов. Были ложных срабатываний каннабиноидов тестов с некоторыми скрининговых анализов в моче неинфицированных и ВИЧ-инфицированных добровольцев , получающих эфавиренз. Подтверждение положительных тестов скрининга на наличие каннабиноидов более конкретным способом , таким как газовая хроматография / масс - спектрометрии, рекомендуется.

передозировка

У некоторых пациентов, которые случайно принимать дважды в день 600 мг эфавиренца, сообщили усиливается начала действи неврологические симптомы. Один пациент опытных непроизвольные сокращения мышц.

Для лечения передозировки с эфавиренцем MEPHA рекомендовать общие меры поддержки с одновременным мониторингом жизненно важных признаков и клинического состояния пациента. Для удаления неиспользованное наркотиков можно вводить активированный уголь. Специфический антидот к чрезмерной дозы эфавиренца MEPHA не существует. Поскольку эфавиренз сильно связывается с белками плазмы, гемодиализ не подходит для удаления вещества из крови.

Свойства / Эффекты

Механизм действия

Эфавиренц является ВИЧ-1-специфический, nichtnukleosidaler ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Эфавиренц является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы (RT) без существенного ингибирующего эффекта против ВИЧ-2 RT или ДНК-полимеразы клетки-хозяина (α, β, γ или δ- ДНК-полимеразы).

микробиология

Сила 90 до 95% ингибирование дикого типа или зидовудин-устойчивых изолятов лабораторных и клинических требуемая концентрация составляет от 1,7 до 25 нМ в лимфобластоидных клеточных линиях, периферических мононуклеарных лейкоцитов крови (РВМС) и макрофага / моноцитов.

сопротивление

В культурах клеток устойчивы к эфавиренз найдены в следующих единичных замен обратной транскриптазы: L100I (лейцин-изолейцин изменение в положении 100, 17- до 22-кратного сопротивления) и K103N (замещение лизина-аспарагина в положении 103, 18- до 33-кратного сопротивления). В течение более чем 100-кратное потеря чувствительности сообщалось в вариантах ВИЧ, которые имели мутацию K103N и дополнительные мутации в обратной транскриптазы.

K103N был наиболее распространенным замещение в вирусных изолятов от пациентов с отскока. Замен в положениях RT 100, 101, 108, 138, 188 или 190 также наблюдались, но часто были только в сочетании с K103N. В изолятов не было обнаружено до эфавиренцем лечения никакой мутации K103N.

перекрестная резистентность

Определенная в клеточных культурах профиль поперечного сопротивления эфавиренц, невирапин и делавирдин показали, что замена K103N привело к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ.

Потенциал для перекрестной резистентности между эфавиренц и ингибиторами протеазы является (аналог нуклеозида ингибиторы обратной транскриптазы) следует рассматривать как низкий из-за различных целевых ферментов для перекрестной резистентности между эфавиренцем и НИОТ, поскольку оба разные сайты связывания на фермента-мишени, а также различные механизмы действия присутствуют.

фармакокинетики

Данные, где конкретно не упоминается, применимо для капсул.

поглощение

После однократного перорального введения 100 мг до 1600 мг однократной дозы для здоровых добровольцев, пиковые уровни в плазме от 1,6 до 9,1 мкМ были достигнуты в течение 5 часов для эфавиренцем. Увеличение дозы связанных в C _макс - и АУК наблюдалась в диапазоне доз до 1600 мг;увеличение было дозы при пропорциональная, что, вероятно , связано с тем , что при более высоких дозах, снижается скорость абсорбции. Даже после многократных доз, времени оставалось неизменным до тех пор , пока не достигнет значения максимальной плазмы (3-5 часов); Статичная концентрации вплазме достигается через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в стабильном состоянии, средние значения C побежал _макс , C _мин и АУК в суточной дозе 200 мг, 400 мг и 600 мг суточная доза для линейной. У пациентов , получавших эфавиренц (600 мг 1 раз в день) был установившееся значение C _макс 12,9 мкМ для C _мин 5,6 мкм и для AUC 184 мкмоль • ч.

В неинфицированных добровольцев, С были _макс и АУК на 240 мг дозы раствора на уровне 78% и 97% от величины были измерены после введения 200 мг капсулы.

Влияние приема пищи: Биодоступность разовой дозы составляла 600 мг эфавиренца в неинфицированных добровольцев после приема внутрь с высоким содержанием жира еды или нормального состава на 24%, или на 22% выше по сравнению с состоянием голодания. Рекомендуется принимать эфавиренц на пустой желудок MEPHA.

распределение

Эфавиренц сильно связан (примерно 99.5-99.75% к) с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В инфицированных ВИЧ-1, в то время как по крайней мере 1 месяц 1 раз в день обрабатывали 200 до 600 мг эфавиренц (N = 9), концентрация в спинно-мозговой жидкости от 0,26 до 1,19% (в среднем на 0,69%) соответствующей концентрации в плазме , В отношении, этот процент примерно в 3 раза выше, чем у несвязанного (свободного) фракции эфавиренца в плазме.

метаболизм

Исследования на людях и в условиях in vitro исследований с человеческой микросом печени показали ,что эфавиренц преимущественно метаболизируется с помощью системы цитохрома P450. Полученные гидроксилированные метаболиты впоследствии glucuronidated. Эти метаболиты практически неактивны в отношении ВИЧ-1. В пробирке указывают Исследования показывают , что метаболизм эфавиренцем CYP3A4 и CYP2B6 несут основную ответственность. Р450 изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 подавляются эфавиренцем. В пробирке эфавиренц не показали тормозящее действие против CYP2E1 и заторможенной CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях , которые были выше , чем достигнутые клинических значений.

У пациентов с гомозиготной G516T генетического варианта CYP2B6 изофермента генетические эфавиренц плазменной концентрации может быть увеличено. Клинические последствия неизвестны, однако, более частые и более серьезные побочные эффекты не могут быть исключены.

Эфавиренц индуцированных испытанные P450 ферменты (особенно CYP3A4) и, таким образом, устанавливает свой собственный метаболизм в передаче. У здоровых добровольцев было проведено лечение 10-дневного периода с ежедневным несколькими дозами 200-400 мг неожиданно слабое накопление (22-42% ниже, чем ожидалось) с более коротким терминала полураспада (40-55 часов по сравнению с 52-76 ч после однократного приема ). Эфавиренц превращается в неактивный метаболит 8-ОН эфавиренцем и его глюкуронида.

ликвидация

Эфавиренц имеет относительно длинный конечный период полувыведения; это для разовых доз 52-76 часов и многократных доз 40-55 часов. Эфавиренц в первую очередь выводится с желчью и подвергается энтерогепатической циркуляции. Приблизительно 14-34% от меченые дозы эфавиренца была восстановлена в моче, с менее чем 1% без изменений эфавиренцем показал.

Характеристики у пациентов

Фармакокинетика у детей: В 48 детей (3-17 лет), один ( в пересчете на размер тела по массе тела, чтосоответствует у взрослых 600 мг) доза эфавиренца, стационарное значение было для C _макс 14,2 мкМ, для C _мин 5,6 мкм и для AUC 218 мкМ • ч. Фармакокинетика у детей был таким же, у взрослых пациентов. В 17 педиатрических больных относительно их размера тела 600 мг дозы для взрослых получали эквивалентной дозы раствора была C _макс в устойчивом состоянии составила 11,8 мкМ, C _минпри устойчивом состоянии 5,2 мкм и ППК при 188 мкМ • ч.

Влияние пола, расы, возраста: фармакокинетика эфавиренцем , кажется, похожи в исследуемом мужского и женского пола пациентов и между гонками. не проводились у пациентов пожилого возраста Фармакокинетические исследования.

Печеночная недостаточность: Поскольку эфавиренц активно метаболизируются цитохрома P450 и клинический опыт в лечении пациентов с хроническим заболеванием печени по - прежнему ограничен, эфавиренц Mepha следует использовать у таких больных с осторожностью. В одном пациента изученного имели тяжелой печеночной обесценение (ребенок-Пью класса C), период полураспада была удвоена , указывающего гораздо больший потенциал накопления.

Почечная недостаточность: на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Однако, поскольку менее 1% из дозы эфавиренца из организма без изменений в моче, влияние почечной недостаточности должно быть минимальным.

Доклинические данные

Эфавиренц не был мутагенного или кластогенные в обычных генотоксичности анализов.

Когда эфавиренц обработанных крыс не наблюдалось пороков развития плода; в суточных дозах 200 мг / кг, однако, наблюдалось увеличение плода рассасывания. В пиковые концентрации плазмы и АУК у беременных крыс по вышеуказанной эфавиренцем соответствовали значениям в организме человека при ежедневной разовой дозе 600 мг. У беременных кроликов Эфавиренц не был тератогенных и эмбриотоксическое в суточной дозе 75 мг / кг. С помощью используемой дозы уровни в плазме, соответствующей дозе 600 мг / сут у взрослых и примерно в два раза высокие показатели АУК были достигнуты.

Эфавиренц произошло доказуемо плацентарный барьер у крыс, кроликов и макак. У этих видов плода Efavirenzblutspiegel соответствует измеренным значениям в материнской крови.

Эфавиренц индуцированных плода рассасывания у крыс. В 3-х из 20 плодов /, наблюдались новорожденные из Эфавиренз обработанных макак заданных дозах, которые приводили в аналогичных концентрациях в плазме эфавиренца как у людей пороки развития. Анэнцефалия и одностороннее анофтальмия с вторичным расширением языка (макроглоссия) наблюдались у плода, microophthalmia другой и нёба в третьем плода. В плодах из эфавиренц обработанных крыс и кроликов не наблюдалось пороков развития.

наблюдались эффекты на печени у крыс и обезьян при низких дозах. В макак, эфавиренц были даны в течение года или более в дозе, которая привела примерно в 2 раза выше средних значений ППК, так как они имели место в организме человека данной рекомендуемой дозы, наблюдалось желчных протоков. Желчных протоков гиперплазия разработаны после прекращения лечения. У крыс наблюдали Дискенизия фиброзом. Недлительного судороги наблюдались у некоторых обезьян, получавших эфавиренц для ≥ Более 1 года, в дозах, которые привели к 4 до 13 раз значения AUC в плазме выше по сравнению с людьми данной рекомендуемой дозы (см "Предупреждения и меры предосторожности" и «Побочные реакции»).

Канцерогенности исследования показали увеличение заболеваемости печеночных и легочных опухолей у самок мышей, но не у мышей-самцов. Механизм образования опухоли и потенциальная значимость для людей не известны. Канцерогенности исследования у мышей-самцов, самцов и самок крыс были отрицательными. В то время как канцерогенный потенциал в организме человека неизвестны, эти данные свидетельствуют о том, что клинический эффект Эфавиренз превышает потенциальный канцерогенного риска для человека.

Другие примечания

долговечность

Эфавиренз не выше 25 ° С

Пожалуйста, обратите внимание на дату истечения срока действия, использовать только до назначенного на упаковке с "EXP" даты.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.