Описание

Торговое название
Виктрелис

Международное непатентованное название
Боцепревир

Лекарственная форма
Капсулы, 200 мг

Состав
Одна капсула содержит
активное вещество – боцепревир 200 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая,лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза,натрия лаурилсульфат, магния стеарат;

состав крышечки капсулы: железа (III) оксид красный (Е 172),железа (III) оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин;

состав корпуса капсулы: железа (III) оксид желтый (E 172),титана диоксид (Е 171), желатин;

Состав фармацевтических чернил (красный SB-1100) длянанесения надписей на капсулы: шеллак, этанол безводный, 2-пропанол, бутанол,пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, железа (III) оксид красный(Е 172).

Описание
Твердые желатиновые капсулы размером №0 с непрозрачнойжелтовато-коричневой крышечкой и непрозрачным от почти белого до светло-желтогоцвета корпусом. На крышечке капсулы нанесен логотип « » красными чернилами, на корпусе -идентификационный код «314» красными чернилами.

Содержимое капсул - порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибитор протеазы

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь среднее время достижения максимальнойконцентрации (Tmax) боцепревира составляет 2 часа. Постоянная концентрацияпод кривой Постоянная концентрация под кривой "концентрация-время" (АUC), максимальная концентрация (Cmax) и минимальная концентрация (Cmin) боцепревира повышалисьв меньшей степени пропорционально дозе, в основном, при дозах 800 мг и 1200 мг,что предполагает снижение абсорбции боцепревира при более высоких дозах. Кумуляцияпрепарата минимальная, фармакокинетическое равновесие достигаетсяприблизительно через один день при приеме препарата 3 раза в сутки.

Влияние приема пищи на абсорбцию при пероральном приеме

Виктрелис следует принимать во время еды. При применениипрепарата во время еды экспозиция боцепревира повышается на 60% при дозировке800 мг 3 раза в сутки, по сравнению с применением натощак. Биодоступностьбоцепревира не зависит от характера пищи (например, пища с высоким содержаниемжиров или с низким содержанием жиров), и от того, принят ли препарат за5 минут до приема пищи, во время еды или непосредственно после приемапищи.

Распределение

В равновесном состоянии средний кажущийся объёмраспределения боцепревира составляет 772 л. После однократного приема препаратаВиктрелис в дозе 800 мг связывание с белками плазмы крови у человекасоставляет приблизительно 75%. Боцепревир применяется как смесь двухдиастереоизомеров в приблизительно равном соотношении, которые быстровзаимопревращаются в плазме крови. В равновесном состоянии соотношениепоказателей экспозиции этих двух диастереоизомеров составляетприблизительно 2:1, с преобладанием диастереоизомера, являющегосяфармакологически активным.

Биотрансформация

Исследования in vitro указывают на то, что боцепревирпреимущественно метаболизируется посредством альдокеторедуктазы (АКР) докетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вирусагепатита С. После однократного перорального приема 800 мгбоцепревира, меченного 14C,наиболее распространенными циркулирующими метаболитами была диастереоизомернаясмесь кетон-редуцированных метаболитов со средней экспозицией приблизительно в4 раза большей, чем у боцепревира. В меньшей степени боцепревирподвергается окислительному метаболизму, опосредованному CYP3A4/5.

Выведение

В среднем период полувыведения (Т½) боцепревира из плазмыкрови составляет приблизительно3,4 часа. Средний клиренс креатинина составляет приблизительно 161 л/час.После однократного орального приема 800 мг меченного 14C- боцепревира,приблизительно 79% выделяется с калом и 9% с мочой, и, соответственно, 8% радиоактивногоуглерода выделяется с калом и 3% с мочой. Данные указывают на то, чтобоцепревир выводится преимущественно с желчью.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции печени

В исследовании с участием пациентов с различными степенями стабильногохронического нарушения функции печени (легкой, умеренной и тяжелой степенитяжести), клинически значимых отличий в фармакокинетических показателях необнаружено, коррекция дозы препарата не требуется. Виктрелис в комбинации спегинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан пациентам с циррозомпечени класса В и С (> 6 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

Не наблюдалось клинически значимых отличий вфармакокинетических показателях у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадиии здоровых людей. Боцепревир не выводится при проведении диализа. Нетнеобходимости в коррекции дозы у этих пациентов и у пациентов с любой степеньюнарушения функции почек.

Пол

Клинически значимых отличий в зависимости от пола ненаблюдалось.

Раса

Популяционный анализ фармакокинетических показателейВиктрелиса показал, что расовая принадлежность не оказывает видимого влияния наэкспозицию препарата.

Возраст

Популяционный анализ фармакокинетических показателейВиктрелиса показал, что возраст не оказывает видимого влияния на экспозициюпрепарата.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Боцепревир является ингибитором NS3-протеазы вирусагепатита С. Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с серином (Ser 139), активным центром NS3-протеазы, посредством(альфа)-кетоамидной функциональной группы, ингибируя репликацию вируса вклетках организма хозяина, инфицированных вирусом гепатита С.

Антивирусная активность в клеточной культуре.

Антивирусная активность боцепревира оценивалась методом биохимического анализа медленно связывающихсяингибиторов NS3-протеазы и репликационнойсистемы генотипа 1а и 1b вируса гепатита С. В 72-часовой культуре клетокзначения ингибирующей концентрации 50 (IC50) и ингибирующей концентрации 90 (IC90)для боцепревира при различных репликациях генотипа 1b колебались в пределах от 200 до 600 нм и от400 до 900 ммоль, соответственно.

Потеря способности к репликации РНК может иметьпервостепенное значение перед временем лечения.

Лечение при IC90 на протяжении 72 часов приводит кснижению уровня РНК на 1log10. Более длительное воздействие приводит к снижениюуровня РНК на 2log10 к 15-му дню. При генотипе 1а уровень IC50 и IC90 длябоцепревира был соответственно 900 ммоль и 1400 ммоль.

Оценка различных комбинаций боцепревира и интерферона альфа-2b,которые приводят в 90% случаев к подавлению репликации РНК, демонстрирующихаддитивный эффект, не выявила доказательств синергизма или антагонизма.

Резистентность.

Резистентность к боцепревиру изучалась в биохимическихтестах и репликационных анализах. Эффективность боцепревира снижалась (в 2-10раз) следующими резистентными типамиаминокислот (RАV): V36M, T54A, R155K и V170A. Потеря эффективности (в>50 раз) наблюдалась при резистентных типах аминокислот A156T и А156V.Следует отметить, что репликоны, содержащие тип A156T, менее эффективны, чемрепликоны, переносящие другие RАV. Двухкратноеувеличение резистентности для двойных RАV было практически равно произведениюдвухкратного сопротивления для отдельных RАV.

При анализе двух исследований фазы III у пациентов, ранее неполучавших лечения, и пациентов с неэффективным предшествующим лечением,которые на протяжении четырех недель получали пегинтерферон альфа-2b ирибавирин (PegIFN+RBV) с последующим приемом препарата Виктрелис по 800 мгтри раза в сутки, ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены (мутации)были выявлены у 15% от общего количества пациентов после начала курса лечения. Упациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис и не достигших стойкого вирусологическогоответа после начала лечения были выявлены ассоциированные с резистентностьюаминокислотные замены (мутации) в 53% случаев.

После начала лечения у этих пациентов наиболее часто(> 25% пациентов) обнаруживались резистентные аминокислоты (замены) типаV36M (61%) и R155K (68%) (у пациентов, инфицированных вирусами сгенотипом 1a), и T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) (упациентов, инфицированных вирусами с генотипом 1b).

Эффективность.

Эффективность препарата Виктрелис при лечении хроническогогепатита С (генотип 1) была оценена приблизительно у 1 500взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение (SPRINT-2), или снеэффективным предшествующим лечением (RESPOND-2) (III фаза клиническихисследований). В обоих исследованиях добавление препарата Виктрелис к текущейстандартной схеме лечения (PegIFN+RBV) повышало показатели стойкоговирусологического ответа. На основании ретроспективных анализов, объединившихданные двух основных исследований, были разработаны рекомендации подозированию.

Показания к применению

- хронический гепатит С, вызванный вирусом1 генотипа, в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, у взрослыхпациентов старше 18 лет с компенсированным заболеванием печени, ранее неполучавших лечение или у которых предшествующее лечение было неэффективным

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Виктрелис должен назначать иконтролировать врач с опытом лечения хронического гепатита С.

Дозировка

Виктрелис следует применять в комбинации с пегинтерферономальфа и рибавирином (PegIFN+RBV). Перед началом лечения препаратом Виктрелисследует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению PegIFN+RBV.

Рекомендуемая доза препарата Виктрелис составляет800 мг, перорально, три раза в сутки во время еды (во время основного приемапищи или легкой закуски). Максимальная суточная доза препарата Виктрелиссоставляет 2 400 мг. Применение вне приема пищи может быть связано соснижением эффективности вследствие недостаточно оптимальной экспозиции.

Пациенты без цирроза печени, раннее не получавшие лечениеили у которых предшествующее лечение было неэффективным