Фармакологические свойства
Противоопухолевый препарат ДЖАКАВИ (Руксолитиниб) ингибиторы протеинкиназы является селективным ингибитором Янус киназы Ассошиэйтед ( JAKs ) JAK1 и JAK2 ( IC50 значения 3,3 нМ и 2,8 нМ для JAK1 и JAK2 ферментов , соответственно). Эти посредникомсигнализации из множества цитокинов и факторов роста важны для гемопоэз сделал и иммунной функции . Миелофиброз является миелопролиферативное новообразования как известно, связаны с нарушением регуляции JAK1 и JAK2 сигнализации. Основой для регуляции , как полагают, включают высокие уровни циркулирующих цитокинов активировать сделал путь ЯК- Stat, получить - из - функции мутации : например, JAK2V617F и молчание негативных регуляторных механизмов . Пациенты миелофиброз проявляют дизрегуляции JAK сигнализации Независимо от JAK2V617F статус мутации . Ruxolitinib ингибирует передачу сигналов JAK- STAT и пролиферацию клеток цитокин- зависимой клеточной модели гематологических злокачественных новообразований , а также клетки Ba/F3 , оказываемых цитокин -независимый путем экспрессии JAK2V617F мутированный белок , с IC50 в пределах от 80-320 нМ. Фармакодинамические эффекты Ruxolitinib Угнетает цитокин- индуцированного STAT3 фосфорилирования в цельной крови от здоровых и больных миелофиброз . Ruxolitinib привело к максимальной ингибирования STAT3 фосфорилирования через 2 часа после введения дозы Какие вернулся в ближайшем базовой линии на 8 часов у здоровых людей и миелофиброзом обоих пациентов , что указывает на отсутствие накопления одного из родителей или активных метаболитов. Базовый высота при воспалительных маркеров, связанных с конституционными симптомов: таких как TNF , IL-6 и СРБ у пациентов с миелофиброзом были Снижение После обработки ruxolitinib . Пациенты миелофиброза не стал огнеупорный к фармакодинамических эффектов ruxolitinib лечения с течением времени. В тщательного QT исследования у здоровых людей , есть то, что никаких признаков эффекта QT / QTc продление ruxolitinib в разовых дозах до supratherapeutic дозе 200 мг , индикации не сделал ruxolitinib не имеет никакого эффекта на сердечную реполяризации . Клиническая эффективность и безопасность Два рандомизированных исследований фазы 3 ( КОМФОРТ- я и КОМФОРТ- II) проводились у больных с миелофиброз ( первичной миелофиброзом , истинная полицитемия миелофиброзом или пост- эфирного тромбоцитемия миелофиброз сообщению ) . В обоих исследованиях пациенты имели ощутимо спленомегалия не менее 5 см ниже края реберной дуги и категории риска промежуточного -2 (2 прогностических факторов ) или высокого риска ( 3 или более прогностические факторы) на основе Международной рабочей группы ( МРГ) консенсус Criteria. Начальная доза , что Jakavi на основе количества тромбоцитов . КОМФОРТ- я был двойное слепое , рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в 309 пациентов, которые были невосприимчивы к или не были кандидатами на имеющейся терапии. Пациенты были GivenName Jakavi или плацебо, . Первичной конечной точкой эффективности , какая доля субъектов Достижение >= сокращение 35% от исходного уровня в объеме селезенки на 24 неделе , как Измеряется магнитно-резонансная томография ( МРТ ) или компьютерной томографии ( КТ ) . Вторичные конечные точки включали продолжительность поддержания снижения >= 35 % от исходного уровня в объеме селезенки, доля пациентов, которые имели >= 50% снижение общего балла симптомов по сравнению с исходным к 24-й неделе , рассчитанному по измененной форме Миелофиброз Симптом оценки ( MFSAF ) v2 . 0 дневник, изменение общей шкале симптомов от исходного уровня до 24-й неделе , измеренная с помощью модифицированного дневнике v2.0 MFSAF , и общая выживаемость . КОМФОРТ- II , который пациенты на открытое, рандомизированное исследование в 219 . Пациенты были рандомизированы 2:1 до Jakavi против наилучшей имеющейся терапии. Лучший доступны терапия, которая выбрана следователем на основе пациента по - пациент . В наилучшей имеющейся терапии руку, 47 % пациентов получали гидроксимочевину и 16 % пациентов получали глюкокортикоиды . Первичной конечной точкой эффективности , какая доля пациентов, достигших >= сокращение 35% от исходного уровня в объеме селезенки на 48-й неделе , измеренная с помощью МРТ или КТ . Вторичная критическая точка в COMFORT -II которых доля пациентов, достигших уменьшение >= 35 % объема селезенки по МРТ или КТ измеряется от базовой линии до 24-й неделе Продолжительность поддержания снижения >= 35 % от исходного уровня в реагировании пациентов , что так вторичный конечных точек . В COMFORT -I и COMFORT- II , пациент базовые демографические и характеристики заболевания были сопоставимыми между группами лечения . Таблица 2 Процент пациентов с >= сокращения 35% от базовой линии в объеме селезенки на 24 неделе в COMFORT- I и на 48-й неделе в КОМФОРТ- II ( ITT )

Взаимодействие
ДЖАКАВИ (Руксолитиниб) устраняется путем обмена веществ